El ocaso de las mutaciones: por qué llamar al cáncer una enfermedad genética es perderse la mitad de la historia

Como malvado determinista genético, mi reacción típica ante un artículo que hable de los problemas del genocentrismo es asomarme seguido de una profunda decepción al ver los mismos pobres argumentos de siempre. He escrito anteriormente, en twitter y en este blog, sobre lo poco convincente que encuentro a la gente que busca desbancar los modelos neodarwinistas de la evolución basados en la genética de poblaciones (la llamada síntesis evolutiva extendida) o las críticas a la genética conductual. Al leer similares acusaciones de “mutacioncentrismo” en el resumen de “The Evolution of Lifespan and Age-Dependent Cancer Risk de Andrii I. Rozhok y James DeGregori estaba esperando una decepción similar, y este artículo no es otra cosa que una manera de retractarme. Realmente creo que lo que se me ha enseñado en clase de Genética II en la universidad, y lo que algunos investigadores aún toman como central, es o bien un paradigma en retirada o está incompleto, y tratándose de la progresión del cáncer, es un asunto con vidas en juego. Así que allé vamos.

 

¿Qué nos dice el viejo paradigma?

 

“La revolución en investigación sobre cáncer se puede resumir en una frase: el cáncer es, en esencia, una enfermedad genética.”

-Volgelstein B. & Kinzler KW, “Cancer genes and the pathways they control.”

 

“Ahora, por primera vez en la historia de la humanidad, tenemos en el horizonte una verdadera cura para el cáncer, el asesino más cruel y común en los países occidentales, y no los la ha dado la investigación genética reduccionista y el entendimiento que esta nos da.”

-Matt Ridley, Genome: The Autobiography of a Species in 23 Chapters

 

El viejo paradigma, simplificando tanto porque aquí ningún profesor me marca nada en rojo, ve tu cuerpo como una bomba de relojería permanente. Todas las células de tu cuerpo cooperan para mantener sano, con un ciclo celular bien regulado que, sin embargo, tiene múltiples puntos débiles que una mutación puede desbaratar, dando lugar a la reproducción desmedida y egoísta de tus células: el cáncer.

Todos los mecanismos que afectan a las divisiones celulares puedes simplemente referirte a aquellos que la estimulan y aquellos que la inhiben. Una sola mutación que conlleve a lo primero bastaría por su cuenta para iniciar la propagación desenfrenada del mutante, y los genes capaces de iniciar la catástrofe por sí solos cuando funcionan en exceso se denominan oncogenes. También puedes perder la función en una secuencia genética cuyo producto es una proteína inhibidora, pero en tal caso necesitan dos mutaciones en el mismo gen, dado que de perder la copia del cromosoma que heredaste de tu madre o padre siempre te queda el restante. Es pues, mucho más improbable que un tumor maligno comience por última esta vía, a menos que tuvieses desde tu nacimiento una de las copias del gen inhibidor ya inutilizada, heredada de un progenitor que no tuvo problema con ello, o al menos no hasta tenerte.

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La historia real es algo más compleja, por supuesto. Se suele hablar de necesitar unas seis o siete mutaciones antes de disparar una proliferación realmente oncogénica, porque el riesgo de cáncer se dispara con la edad elevado a 6. Muchas veces no habrá solo que romper la estricta regulación del ciclo celular: harán falta mutaciones para evitar los mecanismos de suicidio programado para las células que se salen del guión planificado (apoptosis), o mutaciones para la evasión inmune, evitando que el incipiente tumor sea exterminado al poco de existir.

El motivo por el que el riesgo de cáncer aumenta con la edad, sería, según esto, simplemente más mutaciones: heridas sin reparar en el genoma de cada una de las miles de millones de células que componen tu cuerpo. Sería muy extraño, pues, si estas mutaciones apareciesen tan temprano en la vida que no fuese excepcional encontrar bebés con ellas, o si todos mis seres queridos sanos, los del lector, y su hipotético gato estuviesen en su edad adulta paseándose con células aisladas pero existentes con las mismas mutaciones que uno encuentra abarrotando un tumor bien avanzado, sin mayor percance.

El asunto es que parece ser que eso es precisamente lo que sucede.

Nuevo paradigma: la importancia de la selección

El primer factor que pone en apuros a esta explicación es que buena parte de las mutaciones (según donde preguntes, la mayoría) se acumulan por divisiones celulares, no por agentes químicos mutágenos o mutaciones somáticas en una célula “en reposo” a lo largo de la vida. Un sitio en el que se ve claro esto es en la simple acumulación de las mutaciones con el paso de las generaciones, en el que la edad del padre es (con mucho) más riesgosa que la de la madre para el riesgo de posibles enfermedades por una única mutación rara[1], con la única y famosa excepción de las traslocaciones cromosómicas conocidas principalmente por el síndrome de Down. Es por esto que una persona interesada en reducir la carga de enfermedades genéticas de la población antes debería instar a los sementales sapiens para que congelasen su esperma en la juventud, antes de que este esté lleno de mutaciones potencialmente peligrosas, y que acudiese al banco de esperma a recuperar a sus soldaditos criogenizados cuando quisiera tener hijos, pongamos 15 años después, más que dar la brasa a las mujeres para que tengan hijos pronto en vez de trabajar. Curiosamente los eugenistas históricos, al ser más bien poco feministas (con excepciones como Margaret Sanger) no han sido consecuentes con esto.

Otro ejemplo refiere simplemente a por qué unos órganos tienen más riesgo de cáncer que otros: aquellos más grandes, que requieren más divisiones celulares, o que se encuentran duplicados en el organismo. Aunque solo está en parte relacionado con lo que nos toca hoy, algunos hablan de una perspectiva ecológico-evolutiva de las diferencias en riesgo oncológico de los distintos órganos de una persona determinadas por la evolución. Según esto, debido a lo cruciales que son para el organismo, el corazón y el cerebro evitan nuevas divisiones celulares a partir de la edad adulta para abolir su riesgo de generar un tumor. Por contra, esto estaría más relajado en órganos duplicados en los que siempre, si uno sufre, nos queda el órgano restante (como los pulmones, los ovarios o los testículos).

Otros ejemplos serían el menor riesgo de cáncer de las personas bajas  o el mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres con pechos grandes (esto, y la mayor necesidad de sostén en tal caso, es el único motivo por el cual el uso de sujetador correlaciona con el cáncer de mama) y la simple correlación entre el tamaño del órgano y riesgo.

 

Pero para lo que nos ocupa hay que remontarse todavía más. Piensa que todas las personas que conoces fueron en su día un cigoto, una única y roñosa célula madre totipotente, y que en menos de cincuenta generaciones de exponencial duplicación celular, la espectacular orquesta del desarrollo biológico convirtió lo microscópico en una persona adulta. Formar esta familia de la que estamos compuestos requirió replicar cada vez más de tres mil millones de bases de ADN, con varios mecanismos en juego, para asegurar la fidelidad de la copia que hereda la siguiente célula. Es en toda esta travesía desde el organismo unicelular al final del desarrollo donde se acumularían más mutaciones.

 

Concretamente para el riesgo de cáncer para cualquier persona y no un individuo particular, esto se manifiesta en algo muy simple: la acumulación de mutaciones y la incidencia de cáncer clínico están, en el mejor de los casos, vagamente relacionados.  Desde luego hacen falta mutaciones y diferencias genéticas para que unas células originalmente pacíficas y funcionales para el organismo se rebelen y pasen a formar un tumor maligno, pero esto no es causa suficiente. Muchas de las mutaciones que resultarían en células malignas ya están allí durante nuestra juventud. Lo que pasa es que no se extienden, su multiplicación no tiene la fuerza selectiva a favor, así que estas células proto-cancerígenas se quedan donde están, rodeadas de células sanas, inofensivas como lo sería un asesino en serie desarmado, sin tomarse el café y tan espachurrado como cualquier hijo de vecino inocente en un metro lleno hasta reventar.

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La realidad es que en el cáncer, el ampliamente cacareado enfoque evolutivo no se ha llevado tan a fondo como debería, la gente se ha centrado solo en la generación de la variabilidad genética. Se ha hablado de “mutaciones conductoras” que vuelven una célula madre pacífica una potencial amenaza, y solo después a veces importa la selección para los “hallmarks” o marcas distintivas del cáncer que el tumor desarrolla según de qué órgano proviene, el contexto del medio interno del cuerpo en el que el tumor se expande, etc. Así, se recurre excepcionalmente y solo hablando de cáncer a las mutaciones como fuentes de variabilidad en la población y la dirección de la evolución, en contraste a cómo se suele hablar normalmente de evolución biológica, con las mutaciones generando la variabilidad azarosa y el contexto ambiental decidiendo la dirección que tomará la evolución.gasdgasdg

Pensad hasta que punto esto no casa con las explicaciones de la evolución simplificadas para la divulgación popular. Por ejemplo, la explicación del programa de divulgación Órbita Laika (sí, sé que un vídeo es pedir al lector tiempo extra, por eso he buscado uno de solo tres minutos)

 

 

Esta explicación no habla de repente de un conejo desarrollando una mutación que lo vuelve una máquina procreadora capaz de tener el triple de descendencia, hasta el punto de desplazar al resto o desestabilizar el ecosistema. Tampoco se habla de mutaciones del conejo asesino, en el que Genbunnysh Khan acaba con el resto para ser el único que se reproduce. No, los casos típicos de explicación didáctica de la relación entre selección natural, variabilidad genética y evolución con el tiempo hablan de variables contextuales: el color del medio hace que tengan ventaja aquellos cuyo pelaje se camufla, cuando eres perseguido una mayor velocidad para esquivar al depredador ayuda, etc. Quizás es bien conocido y enseñado de forma rutinaria cómo el sistema inmune hace las veces de lobo parando los pies a cancerígenos conejitos, y cómo el envejecimiento inmune al disminuir esta vigilancia contribuye al mayor riesgo de cáncer avanzado con la edad, pero la situación va más allá.

 

Una de las cosas que quería ilustrar Richard Dawkins en su mil veces malinterpretada metáfora del gen egoísta era que en la biodiversidad que vemos, si alguna vez hay un compromiso entre el bienestar del organismo y su reproducción, debes apostar por la reproducción. Por eso vemos no solo el sacrificio de los padres para defender a sus crías, si no fenómenos como la semelparidad (como el salmón, los machos de algunas mantis o algunas especies de pulpo) en el que la reproducción conlleva la muerte. Y rara vez fuera del ser humano encontramos lo contrario, adaptaciones en las que el vehículo de los genes se salvaguarda por encima de la propagación de la descendencia. También por esto, en muchos casos de ventaja del heterocigoto la selección es ciega al sufrimiento de los niños homocigotos para la versión patogénica del gen y sus familias: nunca podrá favorecer la selección natural una muerte más indolora o tardía en estos casos. Para la evolución, morir con dos o con cinco años, con mucho dolor o poco, es lo mismo, al ser morir antes de tener la oportunidad de reproducirse. O si no es lo mismo, lo es favoreciendo una muerte cada vez más temprana para que la familia no gaste esfuerzos en un enfermo irremediable. La ovalocitosis del sudeste asiático es la defensa contra la malaria que mejor ha logrado esto: los homocigotos no llegan a nacer.

 

Un ejemplo indirecto pero no por ello menos importante es la explicación del envejecimiento mediante el antagonismo pleiotrópico. Resumiendo mucho, si un gen presenta una variante con efectos positivos o negativos dependiente de la edad, la selección se decantará siempre por la que favorezca al organismo en su etapa reproductiva. Esto es importante porque entonces encontraríamos gran parte del envejecimiento causado por mecanismos que son beneficiosos a la hora de dejar descendencia, pero perjudiciales en la etapa post-reproductiva. Viviendo más allá de la edad típica en la que tener hijos se volvía complicado en el ambiente en el que evolucionamos, arrojamos a nuestras células madre sanas a un entorno dentro del organismo envejecido para el que no están preparadas, igual que muchas especies salvajes no están listas para los efectos de la polución o la caza humanas. En estos animales esto causa la extinción y dentro de nuestro cuerpo esto resulta en el cáncer.

 

El experimento de la polimerasa

 

¿Hasta qué punto es extremo este caso de mutaciones “necesarias pero no suficientes” para el desarrollo del cáncer? La evidencia más simple y directa nos lo dan los ratones mutantes de la polimerasa, una de las enzimas responsables de la duplicación del ADN.

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Dos mutaciones diferentes, L604K y L604G pueden afectar a este enzima. Los ratones que portan solo una copia del gen de esta enzima jorobado de esta forma pueden sobrevivir, pero en ambos casos la tasa de mutaciones que sufren a lo largo de su vida se dispara: tienen nada menos que cinco veces más mutaciones que un ratón control. La sorpresa viene cuando comparas ambos mutantes: los ratones L604G sobreviven tanto como cualquiera, mientras que los ratones L604K sufren tanto un riesgo incrementado de cáncer como una muerte más temprana, que parece no poder explicarse enteramente solo por la citada subida en incidencia de cáncer.

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El mecanismo de estas diferencias todavía no está del todo claro, pero una de las conclusiones a extraer de esto sí lo está: por mucho que en la vida real vayan de la mano con frecuencia, es bien posible tener ratones abarrotados de mutaciones sin más incidencia de cáncer. Que estos cobren el mayor riesgo que uno esperaría requiere de otras perturbaciones al organismo y su fisiología. Perturbaciones insanas de por sí, pero también por su efecto seleccionando a favor de aquellos mutantes que terminan formando un tumor maligno.

 

¿Por qué debería importarnos esto?

¿Por qué importa todo esto que acabo de contar? Tal vez el lector esté familiarizado con dos veces que recientemente se hicieron eco los medios sobre una supuesta demostración de que el cáncer es principalmente “mala suerte”. El estudio en sí no estaba libre de problemas y falsas interpretaciones (véase aquí y aquí para dos protestas metodológicas, en inglés,  para lo primero y el excelente artículo de Ed Yong  o en su defecto la explicación similar en castellano en El Heraldo para lo segundo), pero creo que un problema que no se enfatizó lo suficiente en las respuestas es todo lo que acabo de contar.

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¿Cuál es, pues, la principal diferencia para una persona de a pie o para los investigadores y trabajadores médicos entre una perspectiva de la evolución del cáncer centrada en las mutaciones, frente a una basada en la selección? Menos fatalismo. Si los tumores letales empiezan principalmente por heridas en el ADN, poco puedes hacer aparte de exponerte menos a mutágenos, esperar a que se desarrollen terapias y rezar porque se pille a tiempo lo que te toque. Si la selección el medio interno importa, hay muchas cosas que podemos hacer, y muchas vías de investigación infravaloradas por el presente paradigma centrado solo en la mutación.

1. Muchas no son nuevas, como no fumar, (pues resulta que el tabaco no solo es causante de mutaciones, también cambia el microambiente de tus células de forma que puede favorecer a las egoístas). O el ejercicio. Detrás de consejos para la salud que todos conocemos desde hace décadas parece que no estaba solo la reducción de mutaciones, y esto podría incluir hasta la protección de radiación ionizante.

2. De todos los aspectos sobre el medio celular que se han estudiado hasta ahora, el más importante parece ser la inflamación crónica. Esto vuelve una enorme prioridad para la prevención todo lo que la reduzca sobretodo la dieta. No es responsable que yo aconseje por toda la controversia que rodea el asunto  pero puedes preguntar a tu dietista o nutricionista de confianza por el tema. Personalmente estoy pendiente de si el supuesto Dietary Inflammatory Index  se verifica como predictor de cuánto favorece la inflamación una dieta o no. Además, tendríamos como prioridad reducir todo marcador del envejecimiento que contribuya a la inflamación crónica. Cualquier cosa que disminuya esta inflamación sin afectar a la aguda (que es la que ayuda a combatir infecciones) resulta prometedora, tanto para personas con enfermedades crónicas relacionadas, como para la población en general.

La gente está encontrando prevención de casos de cáncer simplemente tomando aspirinas regularmente, en aquellos con la suerte de no reaccionar mal a esta. 4 casos prevenidos por cada mil personas durante 20 años puede sonar a poco, pero hablamos de un bienvenido efecto secundario no esperado. Es de esperar que sea la punta del iceberg en cuanto a beneficios de reducir la inflamación crónica con terapias o intervenciones mejor dirigidas.

3. Muchos cambios en nuestro cuerpo con la edad que pasarían inadvertidos de otro modo pueden contribuir a la selección a favor de células cancerosas. El desgaste de la vascularización sanguínea llevando oxígeno a un nicho de células madre podría causar hipoxia intermitente. La acidificación del medio celular es otro ejemplo de algo aparentemente inocuo si solo sucede en una porción minúscula de tu cuerpo, pero que podría tener consecuencias catastróficas de contribuir a la expansión clonal de células dispuesta a formar un tumor. Cualquier tecnología biomédica capaz de rejuvenecer los tejidos humanos o ralentizar el envejecimiento resultaría de ayuda. Concretamente para el envejecimiento vascular, aún se discute si serán primero lo senolíticos (1, 2) o una aplicación más inteligente de los factores de crecimiento endoteliales que lo que hemos tenido hasta ahora, pero en cualquier caso llegará antes cuánto más pronto nos tomemos en serio revertir el envejecimiento como un objetivo de investigación y tratamiento.

La acidificación del medio en algunos tumores parece seguir una perversa (pero simple) lógica también darwiniana: a las células del tumor les fastidia, pero a todas aquellas que no lo sean les fastidia todavía más, así que bienvenido sea para propagarse a costa de las células madre funcionales. Algunos autores llegan a recomendar simple bicarbonato como medida contra la acidez que podría disminuir su progresión y metátasis, y parece haber otras alternativas. Mejor hacer oídos sordos a los que hablan de dietas acificadoras o alcanizantes: el pH del cuerpo, estrictamente regulado, apenas tiene que ver con la dieta. Uno antes debería preocuparse si no contribuirán a lo propagación de los proto-tumores cualquier malfuncionamiento de los riñones.

4. Previamente se ha estimado que un 16.1% de cánceres humanos se debe a la actividad de micro-organismos patógenos con alta variabilidad según tipo de cáncer y lugar, pero mayormente por virus que disparan la expresión de oncogenes al integrarse en el genoma del huésped. También habría que replantearse estas cifras desde un punto de vista centrado en la selección: desde la fracción realmente atribuible a la integración de los virus como posibles influencias del microbioma, el uso de antibióticos (o la crisis de resistencia a estos) entre otros en la evolución de los proto-tumores dentro de nosotros. Ya tenemos otros éxitos a nuestras espaldas (la hepatitis C, H. pylori para el cáncer de estómago) que podrían ser ampliados.

Aprender una manera de moldear el microbioma interno sin uso de antibióticos resultaría aún más importante de confirmarse su papel central en el envejecimiento, pues es un ambiente interno envejecido el que parece disparar la selección a favor de células cancerosas, pero no nos podemos permitir, con la crisis de resistencia de antibióticos que se viene, masificar su uso en la población.

5. Aparentemente, hay una proporción nada desdeñable de la población que ignora la relación entre riesgo de cáncer y edad. Desde esta perspectiva, no es nada raro encontrar motivos de sospecha, incluso pánico, en el hecho de que cada vez hay más casos de cáncer en la población de cualquier país. Frecuentemente se intenta calmar esto afirmando que la población más envejecida es suficiente para explicar complemente las cifras que vemos, pero esto es, si bien casi cierto, falso: la cantidad explicable por simples cambios demográficos está más cerca de ser el 88%. El 12% restante ha de deberse, pues, a otras causas, más si tenemos en cuenta de que la reducción de algunos factores de riesgo bien conocidos (que la gente fume menos) se puede ver compensada por otras tendencias de consecuencias contrarias (como la mayor obesidad en la población). Típicamente para atribuir esto a contaminantes ambientales se suele comprobar experimentalmente si son mutágenos o no, y un resultado negativo en esto suele descalificar al compuesto como candidato de compuesto peligroso, a menos que haya otra evidencia difícil de ignorar asociándolo con mayor riesgo de cáncer. Tendríamos que cuestionarnos también esta idea, pues es muy posible que los compuestos químicos que nos rodean (tanto industriales como “naturales”, pues lo importante es que la exposición sea una dosis inusual para nuestro ambiente evolutivo) promuevan el desarrollo del cáncer no mutando el ADN, si no cambiando el microambiente y las condiciones del nicho de células madre del paciente. Aunque la protección del ADN sigue siendo importante, podría llegar a ser secundaria comparada con esto.

6. Las implicaciones terapéuticas y para la investigación posterior también llegan lejos. Algunas de las referencias al final de esta entrada se centran en eso, pero otros ejemplos son (siguiendo el mismo principio de reducción de variabilidad genética por el cual las vacunas rara vez generan resistencias como hacen los antibióticos) la aplicación de cirugías y quimioterapias al tumor antes de cualquier terapia específica. Con ello se lograría reducir la probabilidad de la proliferación de células resistentes a la terapia. La ingeniería del microambiente celular (como sustituto o suplementación a las terapias que buscan matar las células del tumor manteniendo el resto lo más sanas posible) también se presenta prometedora, con un caso particularmente extremo ilustrado por este experimento, que encontraba que las células de un cáncer de mama en un estadio tan avanzado como lo es la metástasis colaboraban tranquilamente con la función sana y normal del desarrollo del órgano de ser colocadas en ratones sanos.

7. Tengo ya la costumbre de encontrar exasperante la reincidencia entre científicos de llamar ‘paradoja’ a aparentes contradicciones cuya resolución puede resumirse en una línea, o a cosas que a nadie se le ocurriría llamar paradoja, pero con la “paradoja de Peto” nos encontramos con una excepción. La respuesta obvia dentro del paradigma viejo a por qué los animales grandes como los elefantes tendrían, a pesar de tener muchos más “blancos” para el inicio del cáncer, una tasa muy inferior de tumores (particularmente si contamos por edad) es simple: probablemente han desarrollado adaptaciones que protegen a su ADN de las mutaciones. El asunto es que aunque parece ser parte de la historia, en muchas ocasiones no es esto lo que vemos. Los mamíferos eucariotas y multicelulares tienen, por ejemplo, una tasa de mutación superior a la de los procariotas unicelulares y otros organismos no animales y más simples (un ejemplo particularmente extremo, con un ciliado con una tasa de mutación 10.000 veces menor a la nuestra) algo que desde la perspectiva centrada en el ADN es un disparate, o como mínimo un peligroso lujo si esta frecuencia de mutación sirve para algo más evolutivamente. Mientras tanto, desde el paradigma centrado en la selección, es fácil de explicar: las adaptaciones contra el cáncer no se centrarían sobre todo en guarecer el genoma, si no en el mantenimiento somático del medio interno del organismo, en mantener las potenciales células generadoras de tumores aisladas de otras, rodeadas de las funcionales, en un contexto selectivo que las inhabilita. Si vamos a aprender del resto del reino animal a la hora de combatir el cáncer, también aquí debemos cambiar el foco de nuestra atención.

Por último me gustaría dejar bien clara una cosa. No sé si todo esto es un verdadero cambio de paradigma o adaptación de lo anterior. Me consideraré afortunado si esto llega a suficiente gente como para tener que toparme con los que digan que todo lo que escribo aquí ya es bien sabido y los que me digan que es falso a la vez.

No es la intención buscar pelea. La perspectiva reduccionista mutacional desde luego nos ha enseñado mucho sobre mecanismos de la progresión del cáncer y sobre cómo contrarrestarlos. Mucha gente está harta de decirlo y probablemente mucha otra de oírlo, pero jamás tendremos algo a lo que llamar una “cura del cáncer”. Lo más probable es que si alguna vez se reduce a un mal recuerdo, el proceso se parezca a la reducción que ya hemos visto: un sin-número de escaramuzas, cada una con una complicada historia detrás, sin importar si son mejoras en prevención, detección o tratamiento.

Alguna gente toma esto como demostración de que la terapia personalizada del cáncer no puede funcionar, o que la perspectiva genética es inútil. Por contra, yo simplemente digo que tomarlo como la única forma de atajar el problema es miope. Mucha de la investigación desmontando la perspectiva anti-evolutiva centrada solo en las mutaciones tiene no más de 10 o 15 años, con las primeras síntesis completas de la evidencia teniendo solo dos o tres. Aunque no es un buen plan detener gran parte de la investigación que se está llevando a cabo hasta ahora, es hora de más amplitud de miras. En la búsqueda de mejorar de terapias y particularmente en prevención, parece obvio que tenemos aquí un camino fácil que estamos desaprovechando. Eso es todo.

 

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Referencias:

La inmensa mayoría de material enlazado en este texto está sacado de las siguientes referencias:

Rozhok, A. I., & DeGregori, J. (2016). The Evolution of Lifespan and Age-Dependent Cancer Risk. Trends in Cancer, 2(10), 552–560. http://doi.org/10.1016/j.trecan.2016.09.004

Scott, J., & Marusyk, A. (2017). Somatic clonal evolution: A selection-centric perspective. Biochimica et Biophysica Acta – Reviews on Cancer, 1867(2), 139–150. http://doi.org/10.1016/j.bbcan.2017.01.006

Park, C. C., Bissell, M. J., & Barcellos-hoff, M. H. (2000). Park, Bissell, Barcellos-Hoff – 2000 – The influence of the microenvironment on the malignant phenotype, 6(August), 1–6. Retrieved from papers2://publication/uuid/F5908BD3-2FD5-4422-A53A-12C4EC4377D1

 

Hay muchas más de posible interés a especialistas que no toqué por motivos de espacio o complejidad, como esta sobre las posibles implicaciones para la salud de ir por ahí con células protocancerígenas toda tu vida, estas dos sobre distintas maneras de modelar el linaje evolutivo de un grupo de células cancerígeno bajo este enfoque (incluyendo algunos órganos en los que prima la selección, como con las células hematopoyéticas, frente a otros donde prima la deriva genética, como en el intestino), o estas dos sobre cómo entender las contribuciones del ambiente y las diferencias entre países en tasas de cáncer desde este paradigma. Cualquier comentario es bienvenido.

[1] Toda esa información está sacada de Crumbling genome (disponible en libgen), que menciona en sus capítulos 5 y 15 específicamente el asunto de la acumulación de mutaciones en el esperma con la edad. Sus primeros 5 capítulos son una excelente introducción a la genética tanto como molecular como cuantitativa o de poblaciones, pero la lectura del libro completo no está recomendada a aquel que no quiera arriesgarse a mayor pesimismo sobre el futuro de nuestra especie.

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