El ocaso de las mutaciones: por qué llamar al cáncer una enfermedad genética es perderse la mitad de la historia

Como malvado determinista genético, mi reacción típica ante un artículo que hable de los problemas del genocentrismo es asomarme seguido de una profunda decepción al ver los mismos pobres argumentos de siempre. He escrito anteriormente, en twitter y en este blog, sobre lo poco convincente que encuentro a la gente que busca desbancar los modelos neodarwinistas de la evolución basados en la genética de poblaciones (la llamada síntesis evolutiva extendida) o las críticas a la genética conductual. Al leer similares acusaciones de “mutacioncentrismo” en el resumen de “The Evolution of Lifespan and Age-Dependent Cancer Risk de Andrii I. Rozhok y James DeGregori estaba esperando una decepción similar, y este artículo no es otra cosa que una manera de retractarme. Realmente creo que lo que se me ha enseñado en clase de Genética II en la universidad, y lo que algunos investigadores aún toman como central, es o bien un paradigma en retirada o está incompleto, y tratándose de la progresión del cáncer, es un asunto con vidas en juego. Así que allé vamos.

 

¿Qué nos dice el viejo paradigma?

 

“La revolución en investigación sobre cáncer se puede resumir en una frase: el cáncer es, en esencia, una enfermedad genética.”

-Volgelstein B. & Kinzler KW, “Cancer genes and the pathways they control.”

 

“Ahora, por primera vez en la historia de la humanidad, tenemos en el horizonte una verdadera cura para el cáncer, el asesino más cruel y común en los países occidentales, y no los la ha dado la investigación genética reduccionista y el entendimiento que esta nos da.”

-Matt Ridley, Genome: The Autobiography of a Species in 23 Chapters

 

El viejo paradigma, simplificando tanto porque aquí ningún profesor me marca nada en rojo, ve tu cuerpo como una bomba de relojería permanente. Todas las células de tu cuerpo cooperan para mantener sano, con un ciclo celular bien regulado que, sin embargo, tiene múltiples puntos débiles que una mutación puede desbaratar, dando lugar a la reproducción desmedida y egoísta de tus células: el cáncer.

Todos los mecanismos que afectan a las divisiones celulares puedes simplemente referirte a aquellos que la estimulan y aquellos que la inhiben. Una sola mutación que conlleve a lo primero bastaría por su cuenta para iniciar la propagación desenfrenada del mutante, y los genes capaces de iniciar la catástrofe por sí solos cuando funcionan en exceso se denominan oncogenes. También puedes perder la función en una secuencia genética cuyo producto es una proteína inhibidora, pero en tal caso necesitan dos mutaciones en el mismo gen, dado que de perder la copia del cromosoma que heredaste de tu madre o padre siempre te queda el restante. Es pues, mucho más improbable que un tumor maligno comience por última esta vía, a menos que tuvieses desde tu nacimiento una de las copias del gen inhibidor ya inutilizada, heredada de un progenitor que no tuvo problema con ello, o al menos no hasta tenerte.

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La historia real es algo más compleja, por supuesto. Se suele hablar de necesitar unas seis o siete mutaciones antes de disparar una proliferación realmente oncogénica, porque el riesgo de cáncer se dispara con la edad elevado a 6. Muchas veces no habrá solo que romper la estricta regulación del ciclo celular: harán falta mutaciones para evitar los mecanismos de suicidio programado para las células que se salen del guión planificado (apoptosis), o mutaciones para la evasión inmune, evitando que el incipiente tumor sea exterminado al poco de existir.

El motivo por el que el riesgo de cáncer aumenta con la edad, sería, según esto, simplemente más mutaciones: heridas sin reparar en el genoma de cada una de las miles de millones de células que componen tu cuerpo. Sería muy extraño, pues, si estas mutaciones apareciesen tan temprano en la vida que no fuese excepcional encontrar bebés con ellas, o si todos mis seres queridos sanos, los del lector, y su hipotético gato estuviesen en su edad adulta paseándose con células aisladas pero existentes con las mismas mutaciones que uno encuentra abarrotando un tumor bien avanzado, sin mayor percance.

El asunto es que parece ser que eso es precisamente lo que sucede.

Nuevo paradigma: la importancia de la selección

El primer factor que pone en apuros a esta explicación es que buena parte de las mutaciones (según donde preguntes, la mayoría) se acumulan por divisiones celulares, no por agentes químicos mutágenos o mutaciones somáticas en una célula “en reposo” a lo largo de la vida. Un sitio en el que se ve claro esto es en la simple acumulación de las mutaciones con el paso de las generaciones, en el que la edad del padre es (con mucho) más riesgosa que la de la madre para el riesgo de posibles enfermedades por una única mutación rara[1], con la única y famosa excepción de las traslocaciones cromosómicas conocidas principalmente por el síndrome de Down. Es por esto que una persona interesada en reducir la carga de enfermedades genéticas de la población antes debería instar a los sementales sapiens para que congelasen su esperma en la juventud, antes de que este esté lleno de mutaciones potencialmente peligrosas, y que acudiese al banco de esperma a recuperar a sus soldaditos criogenizados cuando quisiera tener hijos, pongamos 15 años después, más que dar la brasa a las mujeres para que tengan hijos pronto en vez de trabajar. Curiosamente los eugenistas históricos, al ser más bien poco feministas (con excepciones como Margaret Sanger) no han sido consecuentes con esto.

Otro ejemplo refiere simplemente a por qué unos órganos tienen más riesgo de cáncer que otros: aquellos más grandes, que requieren más divisiones celulares, o que se encuentran duplicados en el organismo. Aunque solo está en parte relacionado con lo que nos toca hoy, algunos hablan de una perspectiva ecológico-evolutiva de las diferencias en riesgo oncológico de los distintos órganos de una persona determinadas por la evolución. Según esto, debido a lo cruciales que son para el organismo, el corazón y el cerebro evitan nuevas divisiones celulares a partir de la edad adulta para abolir su riesgo de generar un tumor. Por contra, esto estaría más relajado en órganos duplicados en los que siempre, si uno sufre, nos queda el órgano restante (como los pulmones, los ovarios o los testículos).

Otros ejemplos serían el menor riesgo de cáncer de las personas bajas  o el mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres con pechos grandes (esto, y la mayor necesidad de sostén en tal caso, es el único motivo por el cual el uso de sujetador correlaciona con el cáncer de mama) y la simple correlación entre el tamaño del órgano y riesgo.

 

Pero para lo que nos ocupa hay que remontarse todavía más. Piensa que todas las personas que conoces fueron en su día un cigoto, una única y roñosa célula madre totipotente, y que en menos de cincuenta generaciones de exponencial duplicación celular, la espectacular orquesta del desarrollo biológico convirtió lo microscópico en una persona adulta. Formar esta familia de la que estamos compuestos requirió replicar cada vez más de tres mil millones de bases de ADN, con varios mecanismos en juego, para asegurar la fidelidad de la copia que hereda la siguiente célula. Es en toda esta travesía desde el organismo unicelular al final del desarrollo donde se acumularían más mutaciones.

 

Concretamente para el riesgo de cáncer para cualquier persona y no un individuo particular, esto se manifiesta en algo muy simple: la acumulación de mutaciones y la incidencia de cáncer clínico están, en el mejor de los casos, vagamente relacionados.  Desde luego hacen falta mutaciones y diferencias genéticas para que unas células originalmente pacíficas y funcionales para el organismo se rebelen y pasen a formar un tumor maligno, pero esto no es causa necesaria y suficiente. Muchas de las mutaciones que resultarían en células malignas ya están allí durante nuestra juventud. Lo que pasa es que no se extienden, su multiplicación no tiene la fuerza selectiva a favor, así que estas células proto-cancerígenas se quedan donde están, rodeadas de células sanas, inofensivas como lo sería un asesino en serie desarmado, sin tomarse el café y tan espachurrado como cualquier hijo de vecino inocente en un metro lleno hasta reventar.

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La realidad es que en el cáncer, el ampliamente cacareado enfoque evolutivo no se ha llevado tan a fondo como debería, la gente se ha centrado solo en la generación de la variabilidad genética. Se ha hablado de “mutaciones conductoras” que vuelven una célula madre pacífica una potencial amenaza, y solo después a veces importa la selección para los “hallmarks” o marcas distintivas del cáncer que el tumor desarrolla según de qué órgano proviene, el contexto del medio interno del cuerpo en el que el tumor se expande, etc. Así, se recurre excepcionalmente y solo hablando de cáncer a las mutaciones como fuentes de variabilidad en la población y la dirección de la evolución, en contraste a cómo se suele hablar normalmente de evolución biológica, con las mutaciones generando la variabilidad azarosa y el contexto ambiental decidiendo la dirección que tomará la evolución.gasdgasdg

Pensad hasta que punto esto no casa con las explicaciones de la evolución simplificadas para la divulgación popular. Por ejemplo, la explicación del programa de divulgación Órbita Laika (sí, sé que un vídeo es pedir al lector tiempo extra, por eso he buscado uno de solo tres minutos)

 

 

Esta explicación no habla de repente de un conejo desarrollando una mutación que lo vuelve una máquina procreadora capaz de tener el triple de descendencia, hasta el punto de desplazar al resto o desestabilizar el ecosistema. Tampoco se habla de mutaciones del conejo asesino, en el que Genbunnysh Khan acaba con el resto para ser el único que se reproduce. No, los casos típicos de explicación didáctica de la relación entre selección natural, variabilidad genética y evolución con el tiempo hablan de variables contextuales: el color del medio hace que tengan ventaja aquellos cuyo pelaje se camufla, cuando eres perseguido una mayor velocidad para esquivar al depredador ayuda, etc. Quizás es bien conocido y enseñado de forma rutinaria cómo el sistema inmune hace las veces de lobo parando los pies a cancerígenos conejitos, y cómo el envejecimiento inmune al disminuir esta vigilancia contribuye al mayor riesgo de cáncer avanzado con la edad, pero la situación va más allá.

 

Una de las cosas que quería ilustrar Richard Dawkins en su mil veces malinterpretada metáfora del gen egoísta era que en la biodiversidad que vemos, si alguna vez hay un compromiso entre el bienestar del organismo y su reproducción, debes apostar por la reproducción. Por eso vemos no solo el sacrificio de los padres para defender a sus crías, si no fenómenos como la semelparidad (como el salmón, los machos de algunas mantis o algunas especies de pulpo) en el que la reproducción conlleva la muerte. Y rara vez fuera del ser humano encontramos lo contrario, adaptaciones en las que el vehículo de los genes se salvaguarda por encima de la propagación de la descendencia. También por esto, en muchos casos de ventaja del heterocigoto la selección es ciega al sufrimiento de los niños homocigotos para la versión patogénica del gen y sus familias: nunca podrá favorecer la selección natural una muerte más indolora o tardía en estos casos. Para la evolución, morir con dos o con cinco años, con mucho dolor o poco, es lo mismo, al ser morir antes de tener la oportunidad de reproducirse. O si no es lo mismo, lo es favoreciendo una muerte cada vez más temprana para que la familia no gaste esfuerzos en un enfermo irremediable. La ovalocitosis del sudeste asiático es la defensa contra la malaria que mejor ha logrado esto: los homocigotos no llegan a nacer.

 

Un ejemplo indirecto pero no por ello menos importante es la explicación del envejecimiento mediante el antagonismo pleiotrópico. Resumiendo mucho, si un gen presenta una variante con efectos positivos o negativos dependiente de la edad, la selección se decantará siempre por la que favorezca al organismo en su etapa reproductiva. Esto es importante porque entonces encontraríamos gran parte del envejecimiento causado por mecanismos que son beneficiosos a la hora de dejar descendencia, pero perjudiciales en la etapa post-reproductiva. Viviendo más allá de la edad típica en la que tener hijos se volvía complicado en el ambiente en el que evolucionamos, arrojamos a nuestras células madre sanas a un entorno dentro del organismo envejecido para el que no están preparadas, igual que muchas especies salvajes no están listas para los efectos de la polución o la caza humanas. En estos animales esto causa la extinción y dentro de nuestro cuerpo esto resulta en el cáncer.

 

El experimento de la polimerasa

 

¿Hasta qué punto es extremo este caso de mutaciones “necesarias pero no suficientes” para el desarrollo del cáncer? La evidencia más simple y directa os lo dan los ratones mutantes del a polimerasa, una de las enzimas responsables de la duplicación del ADN.

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Dos mutaciones diferentes, L604K y L604G pueden afectar a este enzima. Los ratones que portan solo una copia del gen de esta enzima jorobado de esta forma pueden sobrevivir, pero en ambos casos la tasa de mutaciones que sufren a lo largo de su vida se dispara: tienen nada menos que cinco veces más mutaciones que un ratón control. La sorpresa viene cuando comparas ambos mutantes: los ratones L604G sobreviven tanto como cualquiera, mientras que los ratones L604K sufren tanto un riesgo incrementado de cáncer como una muerte más temprana, que parece no poder explicarse enteramente solo por la citada subida en incidencia de cáncer.

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El mecanismo de estas diferencias todavía no está del todo claro, pero una de las conclusiones a extraer de esto si lo está: por mucho que en la vida real vayan de la mano con frecuencia, es bien posible tener ratones abarrotados de mutaciones sin más incidencia de cáncer. Que estos cobren el mayor riesgo que uno esperaría requiere de otras perturbaciones al organismo y su fisiología. Perturbaciones insanas de por sí, pero también por su efecto seleccionando a favor de aquellos mutantes que terminan formando un tumor maligno.

 

¿Por qué debería importarnos esto?

¿Por qué importa todo esto que acabo de contar? Tal vez el lector esté familiarizado con dos veces que recientemente se hicieron eco los medios sobre una supuesta demostración de que el cáncer es principalmente “mala suerte”. El estudio en sí no estaba libre de problemas y falsas interpretaciones (véase aquí y aquí para dos protestas metodológicas, en inglés,  para lo primero y el excelente artículo de Ed Yong  o en su defecto la explicación similar en castellano en El Heraldo para lo segundo), pero creo que un problema que no se enfatizó lo suficiente en las respuestas es todo lo que acabo de contar.

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¿Cuál es, pues, la principal diferencia para una persona de a pie o para los investigadores y trabajadores médicos entre una perspectiva de la evolución del cáncer centrada en las mutaciones, frente a una basada en la selección? Menos fatalismo. Si los tumores letales empiezan principalmente por heridas en el ADN, poco puedes hacer aparte de exponerte menos a mutágenos, esperar a que se desarrollen terapias y rezar porque se pille a tiempo lo que te toque. Si la selección el medio interno importa, hay muchas cosas que podemos hacer, y muchas vías de investigación infravaloradas por el presente paradigma centrado solo en la mutación.

1. Muchas no son nuevas, como no fumar, (pues resulta que el tabaco no solo es causante de mutaciones, también cambia el microambiente de tus células de forma que puede favorecer a las egoístas). O el ejercicio. Detrás de consejos para la salud que todos conocemos desde hace décadas parece que no estaba solo la reducción de mutaciones, y esto podría incluir hasta la protección de radiación ionizante.

2. De todos los aspectos sobre el medio celular que se han estudiado hasta ahora, el más importante parece ser la inflamación crónica. Esto vuelve una enorme prioridad para la prevención todo lo que la reduzca sobretodo la dieta. No es responsable que yo aconseje por toda la controversia que rodea el asunto  pero puedes preguntar a tu dietista o nutricionista de confianza por el tema. Personalmente estoy pendiente de si el supuesto Dietary Inflammatory Index  se verifica como predictor de cuánto favorece la inflamación una dieta o no. Además, tendríamos como prioridad reducir todo marcador del envejecimiento que contribuya a la inflamación crónica. Cualquier cosa que disminuya esta inflamación sin afectar a la aguda (que es la que ayuda a combatir infecciones) resulta prometedora, tanto para personas con enfermedades crónicas relacionadas, como para la población en general.

La gente está encontrando prevención de casos de cáncer simplemente tomando aspirinas regularmente, en aquellos con la suerte de no reaccionar mal a esta. 4 casos prevenidos por cada mil personas durante 20 años puede sonar a poco, pero hablamos de un bienvenido efecto secundario no esperado. Es de esperar que sea la punta del iceberg en cuanto a beneficios de reducir la inflamación crónica con terapias o intervenciones mejor dirigidas.

3. Muchos cambios en nuestro cuerpo con la edad que pasarían inadvertidos de otro modo pueden contribuir a la selección a favor de células cancerosas. El desgaste de la vascularización sanguínea llevando oxígeno a un nicho de células madre podría causar hipoxia intermitente. La acidificación del medio celular es otro ejemplo de algo aparentemente inocuo si solo sucede en una porción minúscula de tu cuerpo, pero que podría tener consecuencias catastróficas de contribuir a la expansión clonal de células dispuesta a formar un tumor. Cualquier tecnología biomédica capaz de rejuvenecer los tejidos humanos o ralentizar el envejecimiento resultaría de ayuda. Concretamente para el envejecimiento vascular, aún se discute si serán primero lo senolíticos (1, 2) o una aplicación más inteligente de los factores de crecimiento endoteliales que lo que hemos tenido hasta ahora, pero en cualquier caso llegará antes cuánto más pronto nos tomemos en serio revertir el envejecimiento como un objetivo de investigación y tratamiento.

La acificación del medio en algunos tumores parece seguir una perversa (pero simple) lógica también darwiniana: a las células del tumor les fastidia, pero a todas aquellas que no lo sean les fastidia todavía más, así que bienvenido sea para propagarse a costa de las células madre funcionales. Algunos autores llegan a recomendar simple bicarbonato como medida contra la acidez que podría disminuir su progresión y metátasis, y parece haber otras alternativas. Mejor hacer oídos sordos a los que hablan de dietas acificadoras o alcanizantes: el pH del cuerpo, estrictamente regulado, apenas tiene que ver con la dieta. Uno antes debería preocuparse si no contribuirán a lo propagación de los proto-tumores cualquier malfuncionamiento de los riñones.

4. Previamente se ha estimado que un 16.1% de cánceres humanos se debe a la actividad de micro-organismos patógenos con alta variabilidad según tipo de cáncer y lugar, pero mayormente por virus que disparan la expresión de oncogenes al integrarse en el genoma del huésped. También habría que replantearse estas cifras desde un punto de vista centrado en la selección: desde la fracción realmente atribuible a la integración de los virus como posibles influencias del microbioma, el uso de antibióticos (o la crisis de resistencia a estos) entre otros en la evolución de los proto-tumores dentro de nosotros. Ya tenemos otros éxitos a nuestras espaldas (la hepatitis C, H. pylori para el cáncer de estómago) que podrían ser ampliados.

Aprender una manera de moldear el microbioma interno sin uso de antibióticos resultaría aún más importante de confirmarse su papel central en el envejecimiento, pues es un ambiente interno envejecido el que parece disparar la selección a favor de células cancerosas, pero no nos podemos permitir, con la crisis de resistencia de antibióticos que se viene, masificar su uso en la población.

5. Aparentemente, hay una proporción nada desdeñable de la población que ignora la relación entre riesgo de cáncer y edad. Desde esta perspectiva, no es nada raro encontrar motivos de sospecha, incluso pánico, en el hecho de que cada vez hay más casos de cáncer en la población de cualquier país. Frecuentemente se intenta calmar esto afirmando que la población más envejecida es suficiente para explicar complemente las cifras que vemos, pero esto es, si bien casi cierto, falso: la cantidad explicable por simples cambios demográficos está más cerca de ser el 88%. El 12% restante ha de deberse, pues, a otras causas, más si tenemos en cuenta de que la reducción de algunos factores de riesgo bien conocidos (que la gente fume menos) se puede ver compensada por otras tendencias de consecuencias contrarias (como la mayor obesidad en la población). Típicamente para atribuir esto a contaminantes ambientales se suele comprobar experimentalmente si son mutágenos o no, y un resultado negativo en esto suele descalificar al compuesto como candidato de compuesto peligroso, a menos que haya otra evidencia difícil de ignorar asociándolo con mayor riesgo de cáncer. Tendríamos que cuestionarnos también esta idea, pues es muy posible que los compuestos químicos que nos rodean (tanto industriales como “naturales”, pues lo importante es que la exposición sea una dosis inusual para nuestro ambiente evolutivo) promuevan el desarrollo del cáncer no mutando el ADN, si no cambiando el microambiente y las condiciones del nicho de células madre del paciente. Aunque la protección del ADN sigue siendo importante, podría llegar a ser secundaria comparada con esto.

6. Las implicaciones terapéuticas y para la investigación posterior también llegan lejos. Algunas de las referencias al final de esta entrada se centran en eso, pero otros ejemplos son (siguiendo el mismo principio de reducción de variabilidad genética por el cual las vacunas rara vez generan resistencias como hacen los antibióticos) la aplicación de cirugías y quimioterapias al tumor antes de cualquier terapia específica. Con ello se lograría reducir la probabilidad de la proliferación de células resistentes a la terapia. La ingeniería del microambiente celular (como sustituto o suplementación a las terapias que buscan matar las células del tumor manteniendo el resto lo más sanas posible) también se presenta prometedora, con un caso particularmente extremo ilustrado por este experimento, que encontraba que las células de un cáncer de mama en un estadio tan avanzado como lo es la metástasis colaboraban tranquilamente con la función sana y normal del desarrollo del órgano de ser colocadas en ratones sanos.

7. Tengo ya la costumbre de encontrar exasperante la reincidencia entre científicos de llamar ‘paradoja’ a aparentes contradicciones cuya resolución puede resumirse en una línea, o a cosas que a nadie se le ocurriría llamar paradoja, pero con la “paradoja de Peto” nos encontramos con una excepción. La respuesta obvia dentro del paradigma viejo a por qué los animales grandes como los elefantes tendrían, a pesar de tener muchos más “blancos” para el inicio del cáncer, una tasa muy inferior de tumores (particularmente si contamos por edad) es simple: probablemente han desarrollado adaptaciones que protegen a su ADN de las mutaciones. El asunto es que aunque parece ser parte de la historia, en muchas ocasiones no es esto lo que vemos. Los mamíferos eucariotas y multicelulares tienen, por ejemplo, una tasa de mutación superior a la de los procariotas unicelulares y otros organismos no animales y más simples (un ejemplo particularmente extremo, con un ciliado con una tasa de mutación 10.000 veces menor a la nuestra) algo que desde la perspectiva centrada en el ADN es un disparate, o como mínimo un peligroso lujo si esta frecuencia de mutación sirve para algo más evolutivamente. Mientras tanto, desde el paradigma centrado en la selección, es fácil de explicar: las adaptaciones contra el cáncer no se centrarían sobre todo en guarecer el genoma, si no en el mantenimiento somático del medio interno del organismo, en mantener las potenciales células generadoras de tumores aisladas de otras, rodeadas de las funcionales, en un contexto selectivo que las inhabilita. Si vamos a aprender del resto del reino animal a la hora de combatir el cáncer, también aquí debemos cambiar el foco de nuestra atención.

Por último me gustaría dejar bien clara una cosa. No sé si todo esto es un verdadero cambio de paradigma o adaptación de lo anterior. Me consideraré afortunado si esto llega a suficiente gente como para tener que toparme con los que digan que todo lo que escribo aquí ya es bien sabido y los que me digan que es falso a la vez.

No es la intención buscar pelea. La perspectiva reduccionista mutacional desde luego nos ha enseñado mucho sobre mecanismos de la progresión del cáncer y sobre cómo contrarrestarlos. Mucha gente está harta de decirlo y probablemente mucha otra de oírlo, pero jamás tendremos algo a lo que llamar una “cura del cáncer”. Lo más probable es que si alguna vez se reduce a un mal recuerdo, el proceso se parezca a la reducción que ya hemos visto: un sin-número de escaramuzas, cada una con una complicada historia detrás, sin importar si son mejoras en prevención, detección o tratamiento.

Alguna gente toma esto como demostración de que la terapia personalizada del cáncer no puede funcionar, o que la perspectiva genética es inútil. Por contra, yo simplemente digo que tomarlo como la única forma de atajar el problema es miope. Mucha de la investigación desmontando la perspectiva anti-evolutiva centrada solo en las mutaciones tiene no más de 10 o 15 años, con las primeras síntesis completas de la evidencia teniendo solo dos o tres. Aunque no es un buen plan detener gran parte de la investigación que se está llevando a cabo hasta ahora, es hora de más amplitud de miras. En la búsqueda de mejorar de terapias y particularmente en prevención, parece obvio que tenemos aquí un camino fácil que estamos desaprovechando. Eso es todo.

 

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Referencias:

La inmensa mayoría de material enlazado en este texto está sacado de las siguientes referencias:

Rozhok, A. I., & DeGregori, J. (2016). The Evolution of Lifespan and Age-Dependent Cancer Risk. Trends in Cancer, 2(10), 552–560. http://doi.org/10.1016/j.trecan.2016.09.004

Scott, J., & Marusyk, A. (2017). Somatic clonal evolution: A selection-centric perspective. Biochimica et Biophysica Acta – Reviews on Cancer, 1867(2), 139–150. http://doi.org/10.1016/j.bbcan.2017.01.006

Park, C. C., Bissell, M. J., & Barcellos-hoff, M. H. (2000). Park, Bissell, Barcellos-Hoff – 2000 – The influence of the microenvironment on the malignant phenotype, 6(August), 1–6. Retrieved from papers2://publication/uuid/F5908BD3-2FD5-4422-A53A-12C4EC4377D1

 

Hay muchas más de posible interés a especialistas que no toqué por motivos de espacio o complejidad, como esta sobre las posibles implicaciones para la salud de ir por ahí con células protocancerígenas toda tu vida, estas dos sobre distintas maneras de modelar el linaje evolutivo de un grupo de células cancerígeno bajo este enfoque (incluyendo algunos órganos en los que prima la selección, como con las células hematopoyéticas, frente a otros donde prima la deriva genética, como en el intestino), o estas dos sobre cómo entender las contribuciones del ambiente y las diferencias entre países en tasas de cáncer desde este paradigma. Cualquier comentario es bienvenido.

[1] Toda esa información está sacada de Crumbling genome (disponible en libgen), que menciona en sus capítulos 5 y 15 específicamente el asunto de la acumulación de mutaciones en el esperma con la edad. Sus primeros 5 capítulos son una excelente introducción a la genética tanto como molecular como cuantitativa o de poblaciones, pero la lectura del libro completo no está recomendada a aquel que no quiera arriesgarse a mayor pesimismo sobre el futuro de nuestra especie.

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La epidemia global de sobremedicación

Nota: No soy médico, soy estudiante de biología. Esto trata sobre el sistema, no sobre historias individuales. Ante la duda personal, haz caso a tu médico. A pesar de los comentarios que puedan parecer cínicos en algún punto, no me cabe duda de que la mayoría de médicos son gente que intenta hacerlo lo mejor que le permiten sus condiciones de trabajo. Los comentarios están abiertos y toda adición a ser posible referenciada es bienvenida, sin importar si hace el problema mejor o peor, solo si hace honor a la verdad.

Llevo tiempo pensando en escribir sobre el tema del sobretratamiento y sobremedicación, con el problema que salvo algunas pinceladas aisladas, no tenía ninguna fuente fiable para una visión de conjunto. Sí, había algunos artículos anecdóticos y graciosos como este, que encontraba menos mortalidad por condiciones cardiovasculares agudas durante las conferencias de cardiólogos (es decir, cuando hay menos) o este, que mostraba menos funerales en plena huelga médica en Israel. Muy gracioso, doscientos retuits, pero dice poco de la magnitud del problema, dónde está y como arreglarlo.

Tampoco ayudan otros artículos como este, que adjudicaba al error médico la acusación de tercera causa de la muerte en EEUU y que algunos cacarearon como estadística silenciada mientras captaba titulares en más de 300 medios. Sacó sus cifras de métodos harto imprudentes, como se explica aquí (para los que quieran ahorrárselo, el más ridículo es contar las muertes TRAS un error médico como muertes POR error médico, aunque el paciente víctima del error estuviese ya con un pie en la tumba, en cuidados paliativos.)

En ese contexto viene un artículo de Lancet (sci-hub) sobre el tema, bastante informativo para lo corto que es. Lo comento, resumo algunas partes, expando otras y concluyo por qué creo que es razonable esperar que el problema sea todavía peor de lo que estiman.

La mayoría de servicios médicos está en una zona gris

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El artículo empieza, de forma que considero acertada, por aquello que debería ser obvio y de que todo el mundo debería partir: describir el sobretratamiento como un continuo. En el lado blanco, angelical y con gatitos bonitos, están los tratamientos claramente beneficiosos, como la insulina para la diabetes tipo 1: antes de que fuese una opción la esperanza de vida tras el diagnóstico era de apenas uno o dos años. En el otro extremo, de tratamientos dañinos, inútiles o con un riesgo tan alto para cualquier paciente que no deberían ser usados nunca podríamos encontrarnos con la talidomida en embarazadas. Entre medias, citan a los opioides para el dolor crónico. Sisisi, esos que en EEUU causan una epidemia de sobredosis duplicando las muertes porque se vendían como no adictivos. En gris moderado en medio. En fin. También nos dan los “antidepresivos” en adolescentes.

(Nota 1: Las comillas posmodernas van porque acertadamente, Lilienfled y compañía sostienen que es un término engañoso cuando la mayoría se usan para todos los trastornos de ánimo en general, en ocasiones con más efectividad que con la depresión en sí. Nota 2: Personalmente para mí eso está en el gris bien oscuro. Las mejores revisiones de la evidencia que conozco muestran que los “antidepresivos” no son efectivos en niños y adolescentes y que vienen con un riesgo incrementado de suicidio y agresividad. Particularmente sangrante que según se publica esto, las cifras de uso en estas franjas de edad sigue subiendo en Estatdos Unidos y Europa. Todo esto es compatible como ya he dicho más de una vez con la creencia de que en adultos los IRSS superan al placebo, son efectivos con un 40-60% de pacientes, tienen efectos secundarios dentro de lo razonable y los esfuerzos en esta área deberían ir a identificar lo más pronto posible por el método que sea a aquellos que obtendrán más beneficio de un psicofármaco y a aquellos que obtendrán más beneficio de psicoterapia u otras opciones. Todo esto es compatible con la posibilidad de que para la mayoría el mecanismo responsable no sea el publicitado, la búsqueda de mejores opciones y que países como EEUU se las arreglan para tener la depresión mayor sobrediagnosticada e infratratada a la vez)

Mis gruñidos aparte, esto último es un ejemplo en el que la localización en el espectro de tratamientos depende de la edad, pero eso es solo la punta del iceberg. Obviamente, lo que sea sobremedicación o no depende del paciente, y esto no se refiere solo a su opinión más o menos acertada sobre qué le compensa o no, si no de factores como su sexo, etnia, o diferencias genéticas que no tienen por qué tener que ver con la raza. A pesar de estos factores complicando la cosa, intentan dar bastantes cifras y ejemplos, tanto de fármacos como de cirugías, en varios países.

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No soy quién para juzgar sus métodos y bienvenido sea cualquier comentario informativo de alguien que sepa más que yo. Lo poco que puedo juzgar me parece razonable, con la excepción del uso de diferencias entre hospitales como evidencia indirecta de sobretratamiento. En bruto esto, obviamente, ignora las diferencias muy reales de incidencia que puede haber de un sitio a otro por diversidad genética, socioeconómicas o contaminación y carga parasitaria local. Y ajustar por todo esto es bastante más difícil de lo que parece. Pero los otros métodos indirectos y directos dejan unas cifras destacables igualmente.

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Antibióticos

Las horribles consecuencias que se nos vienen encima por el abuso de antibióticos es algo que creo que la mayoría de los lectores imagina, aunque más de una vez me han preguntado por tuiter si las cifras que vuelan por ahí son exageradas y nunca he dicho que sí. La negligencia médica aquí es un factor, la ignorancia de la persona de a pie (o fracaso de la divulgación, según se mire) es otro. Ambos me parecen relativamente pequeños comparado con la ganadería, cifras particularmente disparatadas en India, donde a veces el uso es mayoritario en cosas que sabemos que no pueden afectar. Probablemente tenga que ver con que allí las infecciones multiresistenes están pegando fuerte. De todas formas esto bien podría ser entrada aparte.

Cuidados paliativos

Tampoco tengo mucho que añadir a esto. Una fuente de gasto particularmente sangrante cuando la mayoría parece querer morir tranquilamente en su casa, y sin embargo más de la mitad mueren en un hospital. Otras personas más cercanas a la medicina ya han hecho descripciones hasta artísticas que no puedo mejorar. Veáse Who By Very Slow Decay, o How Doctors Die.

Chequeos médicos

Bueeeeeeno. Vamos a empezar por lo extremos, igual que antes. La minoría blanca como las alas de ángel y negro como la cueva más profunda del infierno.

Centrémonos en cáncer, y empecemos por lo bueno. De mi revisión rápida de la evidencia estoy bastante contento con los chequeos para cáncer cervical. No parece importar qué método aporrees en la búsqueda, de forma consistente casi siempre sale que la detección temprana es posible y salva vidas. Mediatizado aquí, donde hablando de Reino Unido hablan de casi 2000 vidas salvadas al año y de que podrían ser unos pocos cientos más.

Vayamos al otro extremo hasta lo caricaturesco. Caso tiroides. En Corea del Sur hablamos de una epidemia de diagnóstico con todas las de la ley. La incidencia real y la mortalidad no subieron, pero el diagnóstico se disparó hasta multiplicarse por quince. La mortalidad por este cáncer en general es baja, una cuarta parte de los casos de cirugía eran en tumores tan pequeños que la intervención está desaconsejada, y esta da como resultado hipoparatiroidismo en un 11% de los casos y parálisis de las cuerdas vocales en un 2%.

Entre los dos extremos hay muchas cosas. Una ilustración sencilla para aquellos no entrenados para saberlo intuitivamente: ¿Por qué un test de alta precisión puede dar más falsos positivos que detección de casos reales si la incidencia es baja?

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Hay pruebas de que este es el caso con el cáncer de mama, donde el sobrediagnóstico y los daños debido a falsas alarmas (25-33% en Dinamarca) y efectos secundarios del trato de tumores que no avanzarían superan los beneficios. Me parece bastante explicado, de forma simple, en la página para pacientes del estudio.

Esto obviamente no significa que el cáncer de mama no mate, o no deba ser tratado si va a ser una amenaza a la salud, o que mejorar los chequeos no pueda revertir las tendencias que observamos. Pero de momento la realidad suele dar cosas como esta: total ausencia de correlación entre mamografías y reducción de mortalidad.ioi150059f2.png

Por aquello del igualdaje señalaré que el cáncer de próstata (o al menos su detección con antígeno) no da una mejor perspectiva: ni mejoras de mortalidad y hay organismos oficiales dándoles tan baja nota que no recomiendan hacer chequeos. Es que no tenían entrevista divulgándolo rápido ni gráficos de colorines.

Podría explayarme con ejemplos de colonoscopias o cirugías de la rodilla. O con los efectos psicólogicos de un pronóstico maligno grave de cáncer o Alzheimer que acaba por no materializars. O por el coste de oportunidad del dinero que yendo a sobremedicación no va a pacientes infratratados. O el espinoso debate de qué consecuencias puede llegar a tener no ya los psicofármacos asignados si no el simple diagnóstico de TDAH. Cualquiera interesado en cifras concretas para alguna intervención tiene las referencias dadas.

Estimaciones que no dependen del análisis de coste-beneficio: los experimentos naturales que valen como enormes estudios aleatorizados

El siguiente apartado explica por qué creo que toda estimación que se base en los efectos positivos y efectos secundarios negativos de los fármacos conocidos y aceptados con toda probabilidad infraestima el alcance del problema. Por suerte nos podemos asomar cuantitavamente a la sobremedicación y el tratamiento inútil sin estos.

Mi colega radical de extremo centro Andrew Sabisky tiene un artículo en el que intenta quitar peso a la posibilidad de que Trump acabe con el Obacamacare. Como ejemplo cita una oferta de 30.000 seguros de Medicaid que 90.000 personas solicitaron. Supongo que atribuyendo justicia al caos, se aleatorizó quiénes lo recibían y los científicos saltamos como hienas sobre este potencial paper que sería rechazado por motivos éticos de ser solicitado explícitamente. El estudio final que surgió por este enorme experimento aleatorizado tenía 6387 ganadores y 5842 controles con los que comparar.

En general, los resultados eran bastante representativos para el grupo al que pertenecen: personas de bajos ingresos pero sin discapacidades. La parte buena es la clara reducción en el dinero que tenían que gastar en el cuidado médico (esto es EEUU, hablamos de una reducción seria en BANCARROTAS) y 30% menor incidencia de depresión mayor. La parte mala, o bueno, nula es… prácticamente todo lo demás. Dos años después, a pesar de más diagnóstico y tratamiento de diabetes, la hemoglobina glicosilada seguía igual. Otros marcadores como el colesterol, la hipertensión, la obesidad, el número de fumadores etc. seguían iguales en afectados y controles. Puede parecerte poco tiempo, que los beneficios ya valen la pena o que la idea es mejorar estos tratamientos, okay. No cambia la inefectividad de estas visitas médicas y pastillas. En lo anteriormente listado, no hay diferencia entre tener seguro médico y no tenerlo.

¿Significa esto que el gasto médico es inútil?

Para nada. Aunque hay ejemplos de mal uso de tratamientos, en países de tercer mundo y en desarrollo el mayor problema es falta de cobertura sanitaria, de lejos. Pero tanto en mortalidad infantil como en esperanza de vida, la relación entre gasto y resultados es logarítmica, con empinadísima pendiente al principio y casi plana en países de primer mundo:

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(gráfica de @RCAFDM)

El fenómeno también ocurre dentro de naciones y es lo bastante famoso como para merecer nombre: flat-of-the-curve medicine. Parte de esto es porque las nuevas tecnologías y tratamientos claramente efectivos se difunden rápido. Por ejemplo, los beneficios en supervivencia son el triple en los hospitales que adoptan nuevas tecnologías rápido frente a los que no). De este modo, podemos tener rentabilidad en los cambios a través del tiempo y a la vez escaso retorno en más gasto y atención en un periodo de tiempo concreto. Pero desde luego en las décadas recientes ha habido avances importantes.

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(veáse también otros ejemplos, como la mitad de la reducción en mortalidad cardiovascular atribuible a nuevas terapias y fármacos, los retrovirales para el VIH, etc.)

Incluso en el primer mundo, dos ejemplos obvios donde más gasto y cobertura sanitaria importan es en emergencias médicas y en salud mental.

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Otra batalla mayormente ganada pero de enorme importancia han sido las vacunas, con un rendimiento a la inversión ridículamente alto. Hasta el avaro más cínico debería ver obvios los beneficios en estos casos y gastar en cualquier preferentemente en incrementar o mantener estos servicios.

Por qué creo que el problema es peor de lo que estos artículos indican

Sisi. A ver. Voy a hacer una llamada a la importancia de la conducta y a pedir que se les arroje dinero más abajo, así que permitidme aquí burlarme un poco de los psicólogos para ser ilustrativo.

La psicología ahora mismo pasa por una crisis de replicación. Lo que esto significa es (por ejemplo) que Cuando se hacen estudios mediante pre-registración de los métodos antes de saber los resultados, conceptos que estaban recibiendo décadas de apoyo consistente y estaban en casi todos los libros de texto resultan no existir. Esto varía en gravedad. A veces significa la ruina de la fama de académicos viejos que se rebotan cantidá o gente que va a TedTalks a hablar de su libro basado en un estudio ignorando la docena que lo desmontan. Esto genera divertidísimos dramas en twitter que recomiendo seguir, y siendo un investigador con acceso a los mejores cotilleos debe ser incluso más gracioso todo.

La biomedicina pasa por una crisis igual o peor, aunque creo que hay menos concienciación. ¿Qué pasa cuando incrementamos la transparencia en estudios de farmacología? La pre-registración de la que he hablado antes, por ejemplo. Pues pasa que las ventajas de los fármacos puestos a estudio se desploma. Los beneficiosos pasan a ser del 57% al 8%.

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Lo único que se me ocurre para explicar estos resultados que no sea masajeo de resultados es que antes hubiese más fármacos útiles por descubrir. Dudo que sea responsable de la mayoría del efecto, sin embargo: este es demasiado brusco. Tal vez esto acabe siendo un ejemplo exagerado, lo iremos averiguando según más centros y países vuelvan la pre-registración algo obligatorio. En esto la tendencia puedes llamarla tardona, pero es positiva.

Incluir los resultados no publicados puede hacer que un fármaco pase de parecer una cura milagrosa a tener que pelear con uñas y dientes para defender su relevancia clínica por encima del placebo. joined.jpg

(Nótese la heterogeneidad entre fármacos, desde aquellos que aún creo que merecen la pena, a la enorme torre de la paroxetina que incluye farmacéuticas ocultando casos de suicidios durante los ensayos clínicos.)

Y finalmente, también altamente relevante a los enfoques basados en el análisis de coste-beneficio: los efectos secundarios son un daño que esto esconde con bastante efectividad. El análisis más detallado y completo que conozco es Reporting of Adverse Events in Published and Unpublished Studies of Health Care Interventions: A Systematic Review. El 46% de los estudios publicados incluye información sobre efectos adversos. En los no publicados, esta cifra asciende al 95%.

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No se pueden arrojar estas cifras acríticamente. Es también un factor en no acabar publicado que tu estudio sea simplemente malo, sin buena aleatorización, lo que sea. No se trata solo de intereses económicos escondiendo daños. Es muy posible que muchísimos fármacos incluso tras tener en cuenta la porción real de estos efectos secundarios ocultos sigan “compensando”. El tema es que a la hora de hacer números, no podemos. Nos falta información. El 65% de estos efectos secundarios no se menciona en los informes que se suelen usar en clínica para decidir que prescribir. Hasta no tener información sobre la magnitud de este problema, aunque sea muy aproximadamente según tipo de fármaco o qué dolencia tratan, nuestros cálculos estarán siempre sesgados.

¿Ves la primera imagen? Empuja los circulitos, tíñelos, lo que sea. El caso es que la realidad tiene más gris oscuro de lo que creemos.

Conclusiones

De aquí para arriba me dedicaba a describir resultados de estudios que considero buenos y que son tomados en serio por gente que considero sensata. De aquí para abajo todo lo demás son mis opiniones de escaso criterio como persona ideologizada con formación insuficiente.

¿Qué sacamos de todo esto?

-Difundirlo, pregonarlo, combatirlo, presión política. Es responsabilidad de aquellos que creemos en la sanidad como derecho que el tratamiento médico sea de la mejor calidad posible y no esté lastrado por intervenciones ineficaces. Si no, nos querrán recortar este derecho y tendrán razón. Incluso sin esta amenaza, todo el dinero malgastado tiene un coste de oportunidad: podría haber ido a alguien que lo necesitara más. Los únicos que se benefician con tratamientos inútiles y dañinos son los bolsillos de quienes venden esos fármacos, las clínicas de cirugía privada y a veces ni eso.

-Con excepciones (vacunas y antibióticos) los que alimentan a pseudociencias tienen, a niveles absolutos, un impacto pequeño comparado con esto. Su gran ventaja está en que la mayoría de problemas de salud se solucionan con el tiempo. Que se contradiga a la física, química y biología más básicas empeora el entendimiento de la ciencia y este es motivo para combatirlos, pero principalmente son fraudes, y los fraudes han de denunciarse, perseguirse y castigarse legalmente. Pero no perdamos perspectiva con la cantidad de muertes prevenibles que causan estas cosas.

-Aplicar el nivel de escepticismo necesario para rechazar pseudociencias y las falsas acusaciones de tratamientos dañinos de forma consistente nos deja con mucho tratamiento real efectivamente inútil o dañino. Probablemente infravaloramos este problema incluso si estamos al día de la evidencia.

-Tenemos precedentes positivos, como Six times when medicine completely changed what it was doing due to new evidence. Aunque ninguno de los ejemplos llega a la escala de este problema. Por motivos de espacio no puedo explayarme en este artículo, y antes de hacerlo en otra ocasión me gustaría analizar sus referencias, pero Drivers of poor medical care. parece describir muchas fuentes del problema bastante bien.

-Como todo esto parece ser peor en EEUU, recomiendo hacer lo posible para no parecerse a EEUU. Esto será lo menos polémico, creo. El sistema sanitario yanqui es un test de Rorschach casi perfecto en el que todo el mundo parece ver a sus adversarios políticos.

Yo soy de los que ya estaban de acuerdo con que esto ha de combatirse. ¿Qué me recomiendas hacer?

Disculpa la presunción detrás de lo que voy a decir. Si no te das por aludido, pasa.

Tarea para casa: Dejar de hacer el payaso diciendo que esto “no interesa”, “no se difunde”, “son estadísticas silenciadas”. He elegido las revistas médicas de mayor impacto cuando he podido. He ido a altmetric cuando he podido y literalmente no he podido encontrar un solo caso sin cobertura mediática o sin científicos y médicos como tuiteros sobrerepresentados en su difusión. Es infraestimar o entender erróneamente la influencia y maldad de las malvadas empresas y el HugePharma. Su gran ventaja no está en silenciar esto si no en conseguir que la información esté ahí y no se haga nada.

Particularmente sangrante es cuando me veo forzado a leer que los temas de dieta y ejercicio no se investigan porque no interesa, o que a los médicos no les interesa que hagas ejercicio, es malo para el negocio. Me limitaré a la anécdota del doctor al borde de la colleja cuando le mencionaba mi sedentarismo para lo segundo y me centraré en lo primero. El tema es que es er, simplemente falso. Mentira. No solo por ser cierta otra cosa. Por ser lo contrario a la realidad. Dieta, ejercicio y mortalidad coronan el ránking de temas de los que más se publica. Por encima del cáncer.

Se suele bromear que una pastilla tan efectiva como la dieta o el ejercicio ganaría todos los premios nobel. Permitidme explayarme en esto. Como ya me he hartado de cosas que ~no interesan~ a  las farmacéuticas, hablaré de otra gente. A las tabaqueras, que mueven una pila de dinero, no les interesa nada que se hable de efectos de ser fumador pasivo e intentan ofuscar diciendo que estos no existen. ¿Lo logran? No. El resultado es la American Health Association cogiendo el altavoz más grande que tienen para pedir tolerancia cero con el humo de tabaco cerca de niños, porque sus efectos cardiovasculares son indudables. Se documenta tranquilamente los muertos de cáncer de pulmón por fumadores pasivos.

También hay intereses detrás del azúcar y los azúcares añadidos a todo.  Y con toda esa pasta no logran sacar pruebas de que sean super sanos ni comprar a los investigadores para que no pongan como tope tolerable una tercera parte de la media de consumo real. Ah, pero los niños cada vez se hinchan más, gracias.

Podría seguir todo el día. A Pepsi y Coca-cola les jode, pero la información de las muertes al año por bebidas azucaradas está ahí. Lo que falla es que todo este conocimiento es inútil sin medidas efectivas de cambio de conducta, sin que la gente informada lo aplique a su estilo de vida. Aquí el imperialismo psicológico tiene toda la razón: una porción enorme del problema de salud actual es conductual.

La revisión de Mozaffarian dedica su última sección a esto muy acertadamente. Me parece un genial punto de partida. Si no te fías de la ciencia médica o quieres hacer algo mientras arreglamos este lío, contribuye a esto. A investigación psicológica para lograr intervenciones efectivas en dieta, ejercicio, adicción, etc. A crowdfundings de puñeteros apps para el móvil que dan un elemento motivacional que a muchos les funciona. Lo que sea.

¿Eres farmacófobo?

Para nada. Tengo otra entrada en la que hablo de efectos secundarios en las decisiones morales de los fármacos porque me parecía un tema guay e interesante, no de escándalo. Para mí la enfermedad solo tiene descripción útil desde el normativo “esto debemos curarlo” y por tanto no veo ningún problema ético en que una persona sana tome los químicos que le de la gana si es consciente de efectos secundarios, riesgos y consecuencias. No veo tabú en “alterar el estado natural”. Creo que la aspirina es un superfármaco que en pequeñas dosis, para los suertudos que no reacciona mal a sus efectos secundarios, previene muertes por paro cardíaco y cáncer y ahorraría muchos costes sanitarios si la tomasen casi todos. Y que la metformina,  que probablemente hoy día supera el análisis coste beneficio si superas los 45 años, es el pico de un iceberg de tratamientos para mitigar, ralentizar, parar o revertir el envejecimiento que se irán descubriendo y me parecen complemente deseables. Sin obligar a nadie, claro, pero tampoco sin estigmatizar ni impedírserlo. El caso es que yo “medicalizo la vida” alegremente.

¿Se puede cambiar la educación de los médicos para evitar eso?

Los pobres estudiantes de medicina bastante tienen con lo suyo. Si considero relevante este estudio, que encuentra que de forma consistente se estima mal la efectividad de los tratamientos. Se suele exagerar, pero también hay bastantes casos de infraestimación.

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En una época en la que muchísimas de las cosas que se hacen memorizar están a segundos de golpe de google (y creo que ni si quiera puedo describir como “secreto a voces” el uso de wikipedia y similares en consulta) creo que debería ser área puntera de investigación encontrar las causas de esto y qué conocimientos enseñables en un periodo de tiempo realista pueden reducir esta clase de error. Si no funciona, tal vez alguna base de datos bien actualizada. Más conocimiento estadístico y mejor comunicación de incertidumbres a los pacientes también estaría bien, supongo.

Pocas recomendaciones reformistas más puedo hacer desde mi ignorancia, aparte de perogrulladas como dejar dormir a los pobres internos. Veáse este cálculo, algunos horarios de trabajo podrían ser peor que tener al doctor literalmente borracho. de que Ah, y impresoras funcionales en las consultas de los doctores. Pls. No es broma. Dejémonos de burlas y buscar culpas o encargarles Cuadernos Rubio y afrontemos los hechos sin más. La mala letra de los médicos mata. Mucho. Paremos esto. It’s the current year.

Agradecimientos

Al autor le gustaría ofrecer sus agradecimientos a @_muscleblog, cuya forma (al menos desde su cuenta de tuiter) tóxica, sensacionalista y victimista de pregonar este tema me motivó a investigarlo por mi cuenta y escribir esto, con la esperanza de con esta entrada empezar mi abordaje a este serio problema desde una perspectiva más legítima y rigurosa.

Aportaciones y enlaces adicionales para expandir:

El cuerpo del texto me parecía lleno de datos aislados y pocos ejemplos concretos fuera de las imágenes, pero no supe solucionarlo sin volver el artículo kilométrico. Para suplir eso, aquí recopilo ejemplos, otros textos más ricos en casos concretos y links aportados por lectores.

-@ me manda su borrador de una exploración adicional de por qué, aún con todo, las cifras reverenciadas y rechazadas al principio del artículo sobre error médico como tercera causa de la muerte en EEUU.

-@j, además de confirmarme que lo dicho sobre chequeos para cáncer coincide con su práctica, me enlaza esto, sobre como para evitar el tratamiento en el ridículo caso del tiroides algunas variantes de este han pasado a… dejar de llamarse cáncer. Lo peor es que parece que funciona. Lo anoto en mi lista de evidencias de que el cáncer es un constructo social.

When the evidence says no, but doctors say yes  es una lectura que me deja ambivalente, sin saber si los intentos de combatir el problema deberían animarme, o la patada a una piedra dando ejemplos y la actividad política que parece querer que vaya incluso a peor desolarme. Empieza con los estents para las obstrucciones en el sistema circulatorio, apoyadas a pesar de sus riesgos incluso en pacientes en los que no hace gran cosa. Da varios ejemplos más, incluido lo difícil que es hacer que un fármaco deje de ser recetado incluso si sale evidencia de altísima calidad de su inutilidad una vez está en el mercado, y da un estadístico útil para evaluar estas cosas: NNT (Number needed to treat). En ocasiones, aunque un estudio de “alta calidad” como un RCT diga que una pastilla “funciona mejor que el placebo”, puede no hacer nada en la mayoría de pacientes y dañar a más de los que beneficia.

-Hasta el comunísimo paracetamol podría no superar al placebo y tener más riesgos que beneficios, dependiendo de cómo valores lo primero. Ibuprofenos y otros anti-inflamatorios sin actividad antiplaquetaria como la tiene la aspirina podrían aumentar el riesgo de accidentes cardiovasculares, aunque recomiendo leer el link, mucho más cauto que algunos titulares, y dudo que la mayoría de lectores abuse de estos fármacos hasta el punto necesario como para esa clase de problemas.

@NAChristakis ilustra esto con el divertidísimo ejemplo de la tostadora que a veces prepara tu pan mejor que el sol: 

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Simplificando mucho, esto es menos común en tratamientos contra agentes infecciosos (vacunas o antibióticos) que en aquellos que tratan los males de un metabolismo que aún a duras penas entendemos. Pero muchas veces, sin la perspectiva del NNT o el tamaño de efecto, realmente podemos tener algo que “supera a placebo” (como no hacen muchos de los ejemplos antes discutidos) que siga siendo ineficaz para los estándares a los que nos tienen acostumbrados otros productos. En la línea de esto viene
How effective are common medications?

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particularmente ilustrativo e introduciendo otras muchas cifras útiles, incluyendo la perspectiva comparadora prometida en el título.
Dados estos, algunos ejemplos más, con artículos explayándose en estos:
La epidemia de sobredosis debido a los opioides (vendidos como “seguros” o en un caso de humor particularmente siniestro, “abuse-proof”, hechos a prueba de adicción) ya mata más estadounidenses que las pistolas, los accidentes de coche o la epidemia del SIDA en su peor año: 50.000. Enlace a explicación corta, enlace a explicación larga, entrevista muy interesante sobre la “toyotación” de la medicina, la psicología de los pacientes que acaban adictos y la adicción como enfermedad.
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Vuelvo a preguntar, sin bilis ni ironía, si no con total curiosidad y seriedad, qué “pseudociencia” mata tanto no ya como la sobremedicación en general, si no tan solo como esto. La única excepción posible que se me ocurre son las que empeoran vacunación y cobertura sanitaria en países de alta carga infecciosa.
-Como he usado un par de veces los antidepresivos de referencia, al lector interesado le redirijo a esto sobre cómo algunos podrían ser más efectivos para cúmulos de síntomas concretos
No hay grupo de pacientes para el cual el trato con testosterna lleve más beneficios que riesgos.  Este es simplemente el ejemplo más fácil de que no es cosa de los fármacos, si no del trato innecesario: incluso moleculares totalmente “naturales” pueden resultar dañinas si son aplicadas en gente que no las necesita por la mitología alrededor de estas.
-Incentivos creando sordera selectiva: si el dueño de una clínica es el cirujano que las hace, oír que una cirugía es inefectiva y arriesgada no resulta en que esta se haga menos (EEUU)

¿Idiocracia? Sí. No. Sí. Bueno, a ver, depende. Salvo alguna cosa.

Nota: No soy psicólogo ni psicómetra, sino estudiante de biología. Curioso del campo y familiarizado con los conceptos que manejo en el artículo que no son de genética. Esto lo leerán colegas más especialistas en el tema, pero es posible que se cuelen errores.

Hago esta entrada en respuesta a un estudio que dice haber encontrado selección en contra de la educación o la inteligencia, según el medio. Me escamó que el acceso al estudio estuviese bloqueado al principio, pero al parecer las modificaciones tras esto no afectan al resultado ni las conclusiones. Las dos primeras secciones pueden saltarse para lectores ya familiarizados con la inteligencia como concepto científico y su heredabilidad, respectivamente. Las notas a pie de página no tienen como intención aclarar cosas para todos los lectores, sino para los que tienen un conocimiento previo y seguramente protestarían ante las frases marcadas con astericos, para ver si aún disienten tras leer esos apuntes sin romper el ritmo de la lectura para los que estimo mayoría.

1.¿Inteligencia?

Sí. Contra lo que a veces puede pensarse, tenemos una definición bastante aceptada entre los expertos de lo que es la inteligencia. Es un constructo psicológico que medimos con precisión, fiabilidad, y bastante estable en el tiempo, sobre todo comparada con otros constructos psicológicos. Para más detalles leáse Inteligencia, una primera definición. Puedes tener otra definición coloquial de inteligencia y no te molestaré si lo haces, igual que no molesto al compañero de clase que dice que los exámenes le están metiendo mucha presión preguntándole cuántos pascales (al ser, en física, presión igual a fuerza entre superficie, N/m^2=Pa). Pero cuando hablamos en ciencia usamos esta, y cualquier otra adición a la definición ha de pasar por los rigurosos estándares de la psicometría hoy día. Incluso de persistir tu escepticismo con la definición de inteligencia, el CI es un predictor importante de muchas cosas, en su inmensa mayoría positivas, haciendo la vida más fácil a los más inteligentes:

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¿Que nos dicen estas correlaciones? En algunos casos son no causales, en bastantes es bidireccional (como son los casos de la educación y la clase social), y en algunos sabemos que es mayormente causal en la dirección inteligencia->resultado. Un buen método para esto es comparar hermanos, pues nos permite ver poder predictivo incluso con el contexto familiar igualado. Esto se ha hecho, por ejemplo, con las asociaciones con educación y variables económicas y la asociación con el crimen.

2.¿Genética?

Absolutamente todos los métodos que se han usado para arrojar una respuesta sobre si la diversidad genética influye en las diferencias en inteligencia ha dado una respuesta positiva. Esto incluye genética de poblaciones, como estudios de gemelos y adopción; y varias técnicas de análisis desde genética molecular. Hoy día, para que un resultado sea interesante no ha de encontrar esto, que ya es trivial, sino decirnos cuánto y por qué varía esa Heredabilidad (para los pocos familiarizados con el término y sus implicaciones dediqué dos entradas a lo básico de la genética conductual, aquí y aquí). La heredabilidad varía no solo con la edad (contraintuitivamente para muchos, aumentando) sino que también depende de la población, y los factores detrás de esto son un área activa y legítima de estudio. Para más información se puede leer Genetics and intelligence differences: five special findings 

3.¿Cómo es la tendencia actual? ¿Qué hay de nuevo con este estudio?

La preocupación con la idea de que los menos dotados intelectualmente tienen más descendencia es tan vieja como el primer momento en el que se empezó a investigar científicamente la herencia de las habilidades mentales. Dudo que haya algún lector ignorante de las atrocidades que siguieron a esto y ya las mencioné en otra entrada, así que aquí me limitaré a señalar que no es necesario hacer el converso de la falacia naturalista frecuentemente denominado falacia moralista. Esto es, negar o no estudiar algo que a fin de cuentas es una cuestión empírica que podría resolverse en cualquier dirección porque sospechamos de malas consecuencias de los resultados. Dedicaré el final de la entrada al tema, pero en principio lo que iremos viendo no tiene por qué cambiar los valores de nadie.

Esta precaución no es el único obstáculo a la hora de cacarear las ideas victorianas, sin embargo. A pesar de que la correlación entre inteligencia y menor fertilidad se conoce desde hace tiempo, quedaban varios obstáculos antes de decir que esto tiene consecuencias necesariamente “disgenésicas”, y en una escala notable:

a) ¿Qué hay del otro extremo? En aquellos con muy mala suerte en la neurolotería también observamos una fertilidad reducida. ¿Compensa esto?

b) La relación entre inteligencia y mortalidad. La gente con una puntuación menor en los tests muere antes. El campo (reciente, aún en pañales) que estudia el por qué de esto se llama epidemiología cognitiva (wikipedia: cognitive epidemiology) Esta asociación tiene la obvia influencia de la clase, pero tras ajustar por este factor persisten dos tercios de las diferencias. Algunos mecanismos obvios son distinto riesgo de accidentes dentro y fuera del trabajo según niveles de inteligencia, así como menor o mayor capacidad para seguir consejos médicos o un estilo de vida saludable, etc. Por suerte no nos tenemos que meter en el por qué, podemos aceptar esto como un factor en bruto.

c) La correlación imperfecta entre genes y fenotipo. Siempre podría ser que el efecto fuese mediado o reducido por gente con una colección de variantes genéticas favorable que sin embargo no obtiene educación superior y se reproduce normalmente.

d) El presunto efecto compensador del efecto Flynn, que merece trato aparte y lo obtiene en el siguiente apartado.

Hasta ahora, con datos demográficos, que sepa el autor nadie había obtenido una conclusión tan contundente como para hacer callar a la oposición.  Es por eso que no hemos podido obtener una respuesta definitiva hasta hace muy poco, cuando hemos empezado a desentrañar la genética molecular de la inteligencia.

En Abril del año pasado ya se publicó “Assortative mating and differential fertility by phenotype and genotype across the 20th century” que en su material suplementario tenía “escondida” la primera verificación directa desde la genética molecular de que la tendencia negativa estaba ocurriendo. El eco mediático fue modesto, y no comenté mucho. A lo mejor los autores tenían buenos motivos para no volver ese resultado la tesis central del artículo, yo que sé.

Pero lo que motivó este post es el eco mediático a un paper que no esconde en el material suplementario esta conclusión, sino que se titula, a saco: “Selection against variants in the genome associated with educational attainment“. Este estudio se hizo en Islandia, un país al que los fans de la genética humana debemos mucho debido a tres motivos: las exhaustivas y precisas genealogías de los habitantes de la isla, que se trata de una población aislada, y que tenemos a buena parte de la población con su genoma secuenciado (esto último habría sido impensable hace 10-15 años). Por lo tanto, se vuelve el contexto ideal para comprobar hipótesis de este tipo comparando la genética molecular del rendimiento académico directamente con la fertilidad y los genomas de distintas generaciones. Aquí tomaron una puntuación poligénica que predice el 3.74% de la varianza en rendimiento educativo. Muy poco, menos de una décima parte de la heredabilidad total*, pero suficiente para detectar señales como la que buscan. La variante más predictora tiene un tamaño de efecto enano, 0.10%, así que aquí hablamos del efecto de muchísimos alelos apilados para hacer esta predicción. Debido a la alta correlación genética entre esta y la genética de la inteligencia, estamos detectando también pero no exclusivamente presiones ejercidas sobre las diferencias genéticas en inteligencia. Esto es perfectamente compatible con el hecho de que en educación importan muchas más cosas que la inteligencia fenotípica, estas también en parte heredables. Para una revisión de esto, véase este link

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¿Qué encontraron? En suma, que incluso teniendo en cuenta a y b, la tendencia actual es negativa, y que encontramos lo opuesto a c. Es decir, todos los factores que relacionan inteligencia, fertilidad y supervivencia acaban dando, en suma, selección genética contra el rendimiento académico y la inteligencia. El efecto negativo de la puntuación poligénica persiste tras tener en cuenta el nivel educativo real de la persona. El efecto no está solo mediado por los títulos que realmente obtienes, incluso para unos mismos años de educación, más alelos favorables al rendimiento educativo significa tener hijos más tarde y tener menos. 

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En Islandia, al menos, este efecto parece totalmente mediado (o casi) por la relación entre la puntuación poligénica (de nuevo, molecular, no estudios realmente obtenidos) y la edad en tener el primer hijo. De ignorarse los niños nacidos de madres menores a 22 años (18% de la muestra) y padres menores a 23 años (13% de la muestra) no encontraríamos efecto.

Una vez se tiene en cuenta que esta puntuación poligénica, aunque fiable, solo rasca la superficie (y se verifica su fiabilidad obteniendo resultados similares con una escala calibrada en estudios con muestra de Reino Unido) se puede extrapolar el tamaño del efecto bajo la razonable presunción de que lo que hemos descubierto es representativo del resto de la influencia genética en este rasgo**. Tras hacer las cuentas, esto equivale a unos 0.3 puntos de CI menos por década. Pequeño para la escala de las generaciones humanas, rápido en la escala evolutiva, bastante preocupante de perdurar siglos.

4.¿Pero y el efecto Flynn?

Volvemos al punto d). Los autores intentan edulcorar el resultado con una referencia al conocido efecto Flynn, el incremento de la inteligencia que ha tenido lugar en las últimas décadas. Eso no significa que la generación de nuestros abuelos para atrás fuese estúpida de remate, simplemente no estaban adaptados a la modernidad, el pensamiento abstracto y científico que nuestra cultura actual demanda. Como resultado de este efecto, los tests tienen que hacerse más y más difíciles y mantenerse actualizados para que 100 siga siendo la media. Citan un meta-análisis que estima que este incremento equivalió a 13.8 puntos entre 1932 y 1978, equivalente a unos 3 puntos por década. Entiendo su intención, todo esto es correcto y está muy bien. Pero esto (que por principio de caridad, asumo que hicieron por limitaciones de espacio o similares y no intencionadamente) puede engañar. Muy resumidamente: las ganancias del efecto Flynn y las pérdidas por motivos genéticos son un efecto con bastante solapamiento****, pero también importantes diferencias. Para empezar, las ganancias del efecto Flynn no son uniformes.

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En algunas habilidades mentales es cierto que el efecto Flynn eclipsa totalmente las pérdidas. Estas no son necesariamente simple error de medida como defienden algunos, hay ganancias reales en capacidad junto a la gente simplemente estando más acostumbrada al formato del test y haciéndolo mejor sin que eso prediga otras cosas fuera del test. En otras, al ser las ganancias por el efecto Flynn diminutas o nulas, las consecuencias podría notarse enseguida. Dos ejemplos son la aritmética y la inteligencia emocional.***

Es también importante notar que en los países primermundistas el efecto Flynn ya ha parado o incluso se está poniendo de moda en los últimos años hablar de un efecto Flynn negativo. Las causas de este son discutidas  y no tienen por qué limitarse a la disgenesia, pero dos candidatos frecuentes, la inmigración y la avanzada edad de la madre, no tienen mucho soporte empírico, veáse el link.

Antes de los resultados los expertos en el experto Flynn ya tenían predicciones poco halagüeñas para el siglo XXI. A la izquierda, los expertos en inteligencia que respondieron en este estudio hacen sus predicciones para 2100. De sorprender los resultados de China, se puede asomar al final****. Por lo demás, nótese que en general los expertos predicen pocas ganancias en lo que queda de siglo en Europa y EEUU y los pocos que son archiexpertos precisamente en el efecto Flynn predicen pérdidas bastante notables y coherentes con los resultados antes citados(¡Esto es previo a la publicación del estudio del que hablaba antes!).

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5.¿Y ahora qué?

Sabemos que el efecto existe en EEUU, en Islandia y muy probablemente en otros países primermundistas. La magnitud de este dependerá de la heredabilidad del rendimiento educativo. Los 0.3puntos/década antes citados parten de la presunción con datos de Islandia de una heredabilidad cercana a 40%, pero este valor muestra una heterogeneidad enorme de país a país:

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Otra pregunta importante es cuánto tiempo lleva esto pasando. Depende del país y de subgrupos en los países, claro. En el caso de EEUU, los más pesimistas estiman que esto empezó a principios del siglo XX, lo cual bajo la presunción (bestia, estimación muy por encima) de que el efecto ha tenido una magnitud uniforme sobre esos casi 120 años nos da una pérdida de 3,6 puntos. En otros países, donde los efectos de la educación superior en la fertilidad son mucho más recientes, la pérdida será menor. En todos, el efecto habrá sido enmascarado más o menos por el efecto Flynn, dependiendo del subtest que hablemos. En todos los primermundistas esto ya no pasa o dejará de pasar pronto, y la tendencia disgenésica tendrá efectos cada vez más evidentes de continuar.

Una pérdida de 3,6 puntos (o 2, o 6) es significativa cuando hablamos del plomo en sangre causando efectos negativos en el desarrollo infantil, así que no veo por qué en genética habría de ser distinto, pero con un mismo matiz aplicado a entender ambas. Esta misma diferencia, si cogemos dos personas al azar, probablemente no importe mucho para esa pareja de individuos. Pero para una población tiene grandes consecuencias en los extremos: fácilmente puede doblar la cantidad de personas por debajo de 70 (punto de corte casi arbitrario pero útil para la discapacidad intelectual y las necesidades especiales) y reducir a la mitad la proporción que supera 130 (tradicionalmente considerado como lo que entendemos por “superdotado” o “altas capacidades intelectuales”). En suma, no puede explicar la queja común en algunos profesores de que “ahora los niños usan la calculadora para todo”, pero sí reducir el número de grandes genios matemáticos muy notablemente, exponencialmente más cuanto más te alejas de la media. Dejo el equivalente en inteligencia emocional, otra sub-habilidad en la que el efecto Flynn ha dado beneficios nulos, como un ejercicio para la imaginación del lector.

Finalmente, ¿qué implicaciones tiene esto para la ética de la eugenesia? En mi opinión, muy pocas. Primero, visitemos lo que dije en mi entrada sobre la eugenesia sobre la diferencia entre el debate de este siglo y al anterior:

La diferencia realmente crucial es que este siglo nos encontraremos en la encrucijada vuelta patas arriba. Ahora lo que conllevaría limitar la libertad reproductiva de la gente sería evitar la mejora genética del linaje de la población, no iniciarla. La inmensa mayoría de los padres quieren el mejor destino posible para sus hijos. Esto es particularmente cierto en el caso de las enfermedades que causan una terrible pérdida de la calidad de vida de la descendencia. ¿Es correcto negar a los padres el derecho a poner todos los medios posibles para evitar enfermedades hereditarias? ¿Qué ocurre en campos que se alejan de la salud y los derechos básicos, y entran en la simple mejora de los rasgos que varían en la población normal? ¿Es frívolo o tan habitual como las mejoras clásicas por medios ambientales? ¿Es posible permitir esta tecnología sin generar mayor desigualdad? ¿Es posible prohibirla sin generar mayor desigualdad, al ser solo accesible para aquellos que puedan pagársela en un inevitable mercado negro?

No digo que debamos dar por zanjados los debates éticos, el avance tecnológico en pos de mayor precisión y seguridad o el análisis de las implicaciones sociales. Al contrario, deberían empezar tan pronto como sea posible. Pero hay que tener claro que todas estas preguntas son muy distintas a la que nos podíamos hacer el siglo pasado: “¿Es ético esterilizar o matar a alguien porque nos asusta la idea de que la gente como él o ella se multipliquen?” a la cual la respuesta es un rotundo no.

¿Cambia esto algo? No. Esterilizar o matar a su gente por los genes que le han tocado sigue siendo obviamente inmoral. La logística de aumentar la inteligencia de la población mediante selección de embriones o ingeniería genética sigue igual de compleja pero la posibilidad de conocimiento suficiente para intervenir pronto igual de relativamente cercano. Si lo consideras fuera de lo que te permite tu ética, pues deberías seguir haciéndolo y buscar otra forma de revertir la tendencia descrita en este artículo si te preocupa******. Si, como yo, consideras la eugenesia no coactiva ética, no me parece que esto cambie mucho tampoco. ¿Es necesario para que sea deseable la intervención genética en pos de una mejor salud en la población que esta vaya a peor? ¿Que la gente insana tenga más hijos que la sana? No (y esta tendencia mayormente no existe). ¿Es necesario para que sea deseable ayudar a los pobres que se estime que la gente en su población será 8% más pobre dentro de 30 años? Tampoco. Deberíamos querer solucionar la pobreza sin importar que (bajo la presunción de que no hagamos nada) esta va a seguir igual o peor. ¿Es relevante para los beneficios de manipular la genética para obtener descendencia más inteligente? De nuevo, no. Estos beneficios se dan sea la diferencia sin intervenir entre generación A y generación B 0 puntos o -0.75 puntos.

¿Vamos hacia la idiocracia? Algunos países sí. Lentamente, desde el punto de vista humano. Rápidamente, desde el punto de vista evolutivo. En nuestra mano está contrarrestarlo o remediarlo.

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EDIT 19/07/2017: En estos meses no ha habido muchas novedades con respecto al tema específico de esta entrada. Añado solo este resultado similar al de EEUU e Islandia en Reino Unido (trata muchísimos otros rasgos, recomendable poner “educational” en el buscador de texto de querer ahorrarse eso) y este artículo (suplemento web aquí) que matiza lo dicho sobre la puntuación poligénica diciendo que parece ser que la mitad de la heredabilidad de la inteligencia es debido a variantes raras, y no las comunes en las que se basa el predictor genético mencionado anteriormente. Hasta que no se investigue si variantes raras y comunes difieren de forma importante en cómo afectan al fenotipo y la inteligencia del portador no será posible saber si esto hace el problema más leve (o peor), pero de momento no hay motivos para pensarlo. Se puede asumir que la selección actúa por igual en ambas y las estimaciones cuantitativas se mantienen en pie.


Notas:

*Contra la confusión de muchos medios y divulgadores, la punta del iceberg que nos dan las puntuaciones poligénicas no es la “verdadera y pequeña influencia de los genes”, sino una parte pequeña de toda la influencia genética que se mide con la heredabilidad con otros métodos (veáse mis peleas con Javier Sampedro y el mulo de Naukas aquí, comentarios del blog incluidos si se tiene el suficiente interés, que lo dudo).

**Una presunción bastante razonable, aunque algunos podrían querer llevarme la contraria. Como la mayoría de los rasgos, la heredabilidad aquí es aditiva, e incluso de serlo por otros mecanismos que las puntuaciones poligénicas aún no miden bien (como variantes raras de efecto grande) su efecto para el fenómeno que estudiamos sería el mismo, y la extrapolación razonable.

***Sisi. Inteligencia emocional. Existe. Se puede medir. Correlaciona positivamente con los tests de inteligencia clásicos. Tiene correlatos neurológicos sacados.  Con estructura factorial propia. Tiene valor predictivo adicional, modesto pero no trivial por encima de usar solo inteligencia y personalidad. No es una magufada ni un superpoder, solo un costructo científico válido pero tan manoseado que muchas veces pierde su significado, como le pasa al holismo, la epigenética, todo lo cuántico, etc.

****Los chinos son famosos por sus puntuaciones en los test de inteligencia superiores a las de poblaciones europeas (no es infrecuente leer cifras como 106 de media) pero esto se aplica a las zonas más favorecidas del país. Otras poblaciones llegan a tener puntuaciones tan bajas como 90 , y mediante una combinación de buen ambiente y migración selectiva Shangai llega a 115. Los chinos, muy pillos ellos, obtienen parte de su ventaja en PISA mediante ‘attrition’, dando resultados principalmente de alumnos en Shangai. La ganancia que ven venir los expertos en la tabla presumiblemente está centrada en esas zonas con noventa y pico llegando al nivel del resto del país según el país se enriquezca y la contaminación disminuya, las nuevas generaciones libres de estos penalizadores ambientales, etc.

*****En algunos derroteros se suele decir que el efecto Flynn son ganancias que “no están” en el g, el factor general de la inteligencia, que se presume más real, genético y biológico, y por tanto las ganancias del efecto Flynn son “no reales” o “no importantes”. Esto es en el mejor de los casos una forma confusa de ponerlo y en el peor una caricatura de la realidad. Para el que lo crea a pies juntillas, recomiendo esta lectura, en la cual entre otras cosas interesantes sobre los efectos en el mundo real de las ganancias en inteligencia, Jim señala que en déficits de consecuencias bien biológicas como la deficiencia de yodo, la exposición prenatal a alcohol o cocaína o traumatismos encefálicos graves no encontramos correlación entre pérdidas y “g loadings”. ¿Dónde nos deja esto, pues?

La correlación negativa entre “g loading” y ganancias del efecto Flynn es moderada, -40 o un 16% de la varianza compartida. Tratando Esa Controversia De La Que Usted Me Habla, Jim Flynn hace una comparación con el baloncesto  para ilustrar que esto significa que las ganancias son algo menores en los problemas más complejos. Y ya. En algunos casos, como las correlaciones “ambientales-biológicas” como es el caso de la suplementación prenatal del yodo, la correlación es 0.00, es decir, ganancias indiferentes a la complejidad del problema.  Parte de las ganancias son error de medida irrelevante a nivel predictivo, parte es real y puede hasta observarse y discutirse en términos de neuroimagen. Una anticorrelación absoluta es lo que encontramos con las ganancias que da la adopción.

******Para ello tal vez interese “Is the Association Between Education and Fertility Postponement Causal? The Role of Family Background Factors” (Respuesta: no, y las variables de confusión son, de forma excepcional, debido a factores ambientales compartidos de familia a familia y no variables de confusión genéticas) y el hecho, también poco conocido en ciertos círculos, de que como muestran las gráficas citadas en el apartado 3 y verifican otras revisiones como The Effect of Paternal Age on Offspring Intelligence and Personality when Controlling for Parental Trait Levels   el efecto de las mutaciones de novo por la edad de los padres no es importante de una generación a otra (de serlo, uno esperaría que la edad del padre fuese más importante y negativa que la de la madre, al menos en el continuo del CI normal. No así con TDAH, autismo, síndrome de Down, etc.)

No, no se ha demostrado que el límite de la longevidad humana sea 115 años

Iba a quedarme callado sobre el tema del último fallo garrafal publicado en Nature. Después de todo, solo soy un estudiantes de grado, los autores están publicando en la revista científica de mayor prestigio del mundo, y en menos de 48 horas otra gente con mayor formación y desde luego más prestigio que yo había desmontando sus errores. Pero me sugirieron hacer esta entrada, ninguno de los textos desmontando el artículo está en español, y sin embargo los titulares hablando de un límite a la longevidad humana estaban en inglés, español, y por el bombo que se le ha dado no descarto que también en swahili o esperanto. Para empeorar las cosas, algunas eran de divulgadores por los que tengo bastante respeto, como Ed Yong (Atlantic), Carl Zimmer (New York Times) o Javier Jiménez (Xataka). Además, llevo un tiempo de sequía creativa escribiendo (o más bien, escribo y nada de lo que pongo junto me convence) y quería probar si podía romperla con esto. Así que allé voy.

 

La declaración original 

 

Dong, Millholland y Vijg (2016)  (sci-hub) es un documento corto, de apenas dos páginas de texto, rellenando el resto de las 9 del pdf con referencias y varias gráficas. La prensa ha pervertido y exprimido hasta eso: uno de los motivos de mi falta de interés original era ver algunos titulares (y hasta cuerpo del artículo) hablando de los 115 como un límite insuperable. Esto con el debido respeto (o sea, poco) es un insulto a la inteligencia de todos los que conocen la existencia de Jeanne Louise Calment, que murió con 122 años, y otras personas que superaron esa cifra, si bien no por tanto. El argumento que hacen los autores, al menos en el texto que ha de pasar revisión por pares en Nature, es algo más sutil y requiere hacer la distinción entre la esperanza de vida media y máxima. En estudios en animales no humanos hemos manipulado ambas, llegando a multiplicar fácilmente la esperanza de vida del gusano Caenorhabditis elegans con varias intervenciones, incluyendo borrar un solo gen. Con ratones hablamos de ganancias más modestas, pero tanto la famosa restricción calórica como otras intervenciones genéticas y biomédicas logran aumentar la esperanza de vida media y máxima, dependiendo del método, un 20-60%.  En primates las ganancias son menores, y en general parece que a más complejo el animal, más pequeñas todavía en términos relativos, pero siguen siendo notables. Ambas esperanzas llevan más de un siglo subiendo en humanos. Los argumentos de este artículo no tocan el tema de la esperanza de vida media, aceptando que aún queda mucho por hacer para aumentarla, si no que ofrecen un análisis que según ellos sugiere que la máxima ha dejado de crecer, que nuestras mejoras en salud pública en este ámbito se han estacando. Esta clase de argumento no es nuevo. Olshansky dijo en su día que la esperanza de vida media máxima sería 85. Las mujeres japonesas actuales superan esa cifra, con un valor actual de 87. Hace un siglo se creía que la esperanza de vida máxima era 105. La muestra de este estudio, centrada en supercentenarios (personas que han superado los 110 años) ya falsa el pesimismo del siglo pasado. ¿Esta la afirmación actual mejor fundamentada? No, por varios motivos.

115 años es la edad máxima media que esperan que viva la gente a partir de ahora. Es decir, que si tuviesen razón, calcular la edad media a la que muere la persona más vieja del mundo cada año durante las próximas décadas nos dará 115. Citando al último autor, “harían falta diez mil mundos como el nuestro para tener una persona que llegue a vivir 125 años“. Esto muestra que se trata de un argumento estadístico y probabilístico, mucho más sutil que lo que algunos hacían entender. Y aún así la frase es impactante: implica que para superar el récord actual por 3 años más necesitaríamos 700 billones (7^*10^14) de personas. ¿En que se basan para decir eso?

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Es aquí donde viene la decepción. Los autores dividen por motivos claramente ad hoc la distribución de supercentenarios en dos a partir de mediados de los 90. La tendencia deja de ser positiva, como en la distribución a la izquierda, y pasa a ser negativa. Claramente, esto último se debe a que el corte se hace justo antes de los outliers récord en torno a estas fechas. ¿Pero hay motivos para hablar de dos distribuciones, una antes de este estancamiento y otra después?

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Poniendo todo de un mismo color (y con datos posteriores a  2006, que los autores oportunamente no incluyeron) no culparía a nadie que viese una línea recta desde 1950 a después de 2010, con algunas suertudas a mitad de los 90. Un reanálisis de los datos apoya esta interpretación “a ojímetro”: sin hacer esta división innecesaria, navaja de Ockham y tal, el modelo nos da que seguimos ganando esperanza de vida máxima mundial, pero a un ritmo glacial: a 0.04 años extra por año.

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El análisis de Daniel Wells puede leerse en detalle aquí. Expone varios argumentos más. Por ejemplo, al hablarse de un grupo de personas excepcionalmente longevas, algunos años tienen una sola cifra de una sola persona, que añadir a los datos a analizar, lo cual resulta en muchísima inseguridad a cualquier interpretación. Además, si su argumento de un estancamiento en la esperanza de vida máxima fuese cierto, uno esperaría ver el efecto, aunque atenuado, también en la segunda persona más longeva que muriera para X año, y la tercera, cuarta, quinta etc. Esto no es lo que observamos:

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Todo el resto de gráficas parecen mostrar una línea recta en aumento. Extrapolando como hacen los autores, hemos llegado al tope de la medalla de oro en longevidad, pero no en la de plata, bronce o… COBALTO. LO QUE SEA QUE SE LLEVE EL SEXTO PUESTO. Lo que quiero decir es que seguir la interpretación nos llevaría a la conclusión absurda de que pronto tendremos la segunda y tercera persona más longeva en morir cada año viviendo más que la primera. Esta es la clase de disparate que surge al hacer extrapolaciones precipitadas a partir de poquísimos sujetos, en esta muestra enana por necesidad… pero una es publicada en Nature y recibe publicidad a raudales y la otra se queda en reducción al absurdo en el blog de un estadístico.

Sé que esto puede resultar confuso, así que pondré un ejemplo que ilustra mejor el absurdo de este asunto.

¿Y si hablásemos de otro fenotipo?

 

Veamos de nuevo la gráfica de la discordia.

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Por un momento, olvidemos de lo que pone en el eje de las Y. En su lugar, imaginaremos que pone “altura máxima de los jugadores de la NBA”, y va desde los 7 pies (2,13 m) a los 7 pies y 7 pulgadas (2,31 m). Imaginemos ahora que alguien intentase publicar en Nature que la altura máxima de la humanidad ha llegado a su límite, y que este límite es 7 pies y 2 pulgadas (2,18 m).

Pronto se nos ocurrirían varias protestas. La primera, como tal vez ya haya pensado algún friki del baloncesto, es que hemos tenido jugadores que superan esa altura. Yao Ming medía 2,29 m. Aunque Ming como jugador ya se ha jubilado, Hasheem Thabeet sigue en activo y mide 2,21 m.

En este momento los autores se revuelven y objetan. Podrían argumentar que Yao Ming es un outlier (y tendrían razón1) y que Thabet fue reclutado específicamente por cazatalentos buscando personas super-altas en Tanzania. Ellos simplemente dicen que su declaración puede aguantar estas pequeñas contradicciones, porque se refieren a que el crecimiento en altura máxima media ha parado. En este momento nos podríamos preguntar por qué. No necesariamente saltaríamos a las conclusiones que ha hecho la prensa varias veces, a saber:

  1. Basada en una muestra hiperseleccionada como la NBA tenemos alto grado de incertidumbre en cualquier declaración.
  2. Que este es un límite natural, fijo e insuperable.  Tal vez la población de los 80 era genéticamente distinta a la actual. Tal vez la polución, las hormonas que le echan al pollo o cualquier estímulo ambiental que sea ha disminuido la media de la población estadounidense en estas últimas tres décadas un poco, haciendo que los récords de altura en el extremo se desplomen.
  3. Sería muy estúpido titular que la humanidad nunca superará los 2,18 m, siendo famoso el caso de Yao Ming superando esta medida.
  4. Tampoco daríamos demasiada credibilidad a afirmaciones rotundas de que necesitaríamos 10,000 mundos como el nuestro para encontrar una persona de 2,31 m.
  5. Desde luego, no se nos ocurriría que este límite es insuperable con mejor biomedicina y biotecnología. Probablemente inducir tumores pituitarios para conseguir personas con una sobredosis de hormona del crecimiento sería una intervención demasiado bruta, de acuerdo. Pero desde luego no parece fuera del elenco de posibilidades que intervenciones bioquímicas más precisas y mejor diseñadas y tal vez algo de ingeniería genética/células madre/polvo de hadas pudiese hacer que nos plantásemos con gente de la altura de Yao Ming o incluso más como algo habitual en la nueva NBA. ¡Con ambición,y una obstinación tal vez surrealista para un fenotipo como la altura tal vez podría ser esa la nueva media en estado perfecto de salud! Nos sonaría fuera del alcance de lo que podemos alcanzar ahora, pero desde luego no imposible.
  6. Los autores que intentasen publicar este artículo sobre el límite a la altura máxima con unos fallos tan obvios y un análisis estadístico tan endeble serían rechazados en la publicación científica más prestigiosa del mundo. Probablemente a algún revisor, y no un bloguero random, se le ocurriría mirar si el segundo-tercero-cuarto-etc. jugador más alto de la historia de la NBA sigue esa tendencia a no superar un tope máximo, vería que no, señalaría el absurdo de esperar que en 2030 el tercer jugador más alto de la NBA sea más alto que el primero, e intentaría evitar que esto recibiese espacio en Nature y atención mediática global.

Pues bien, acabo de describir lo que NO ha ocurrido con este artículo. La pequeñísima muestra no ha frenado la publicación de alto prestigio, ni los titulares, ni las afirmaciones lapidarias absurdas tomadas en serio. La gente ha tomado a la humanidad, su genética y su ambiente, en lo que a la esperanza de vida máxima media respecta, como una cosa equivalente durante décadas y décadas, en vez de preguntarse si alguna de las tres había podido variar en estos años. Se ha tomado como un argumento en contra de que el anti-aging supere esa barrera algún día. Los errores estadísticos del análisis incluso para esta pequeña muestra, pasaron por alto hasta después de la publicación. En suma, se han dado varios errores difícilmente perdonables y claramente absurdos en algo cotidiano, poco cargado emocional o políticamente como la altura. Pero tal vez más sutiles, capaces de pasar desapercibidos… o voluntariamente ignorados, cuando se habla de la longevidad.

Conclusión

No me molesto en escribir sobre cada pufazo que se cuela en Nature. Lo he hecho sobre este tema porque considero que el debate sobre el cada vez mayor envejecimiento de la población y si podemos o debemos hacer algo sobre este es uno a tomarse en serio, por ser cada vez un problema más acuciante y estar tan bien cada vez más cerca la posibilidad de intervenir contra este. No es un capricho extraño como el de conseguir nuevos récords de altura en la NBA, o una nueva población con la media de altura en la NBA, sino una crisis muy real, con sufrimiento asociado muy real, cada vez más apremiante.

Aunque mi posición comparada con la mayoría pueda verse como la de un estremikstalokoradical, estoy dispuesto a defenderla calmadamente con gente preocupada por posibles consecuencias negativas de alargar la juventud humana. Un ejemplo de preocupación comprensible es la sobrepoblación, sin embargo pararse a hacer las cuentas muestra que incluso bajo presunciones en extremo optimistas sobre lo que podríamos tener mañana, la población no estalla tan rápido ni tanto como algunos esperarían, y desde luego es razonable proponer algunas medidas anti-natalistas si realmente se logra parar o revertir el envejecimiento, como no permitir descendencia a los que escojan someterse a esos tratamientos. Si me sacasen el tema de los costes, también les señalaría que el status quo de una población cada vez más afectada por el envejecimiento viene con costes enormes en sufrimiento humano y económicos, y que no basta con citar costes sino que habría que hacer una estimación basada en números reales.

Puedo atender a cualquier preocupación adicional, como la desigualdad que causaría un precio inaccesible para el resto de la población (¡o la desigualdad que causaría una prohibición que solo pueden solventar los más ricos!). Lo que me resulta más difícil de asimilar es que se venga, con una metodología tan pobre, a contaminar el debate con supuestos límites fijos y naturales, la típica excusa reaccionaria que por algún motivo resulta tan pegadiza a los oídos del público. Coincido con los chavales del Nuffield Council on Bioethics en su largo ensayo sobre el uso popular, divulgativo y científico del término “natural”: se trata de una palabra con tantas implicaciones y definiciones más o menos explícitas en tantos contextos distintos, y tan dada a confundir lo descriptivo con lo normativo, que estaríamos mejor evitando totalmente su uso en cualquier discusión tanto de ética como de ciencia.

Finalmente, una lectura que puedo recomendar a cualquier lector interesado en los avances más recientes en este campo, sin intención de ser exhaustiva pero sí muy didáctica, es Morir Joven A Los 140. A pesar del título “clickbaitero” una de las autoras es María Blasco, una investigadora muy puntera y directora de nuestro CNIO, y consigue dejar claro el estado del debate científico en este tema. Da el enfoque que considero adecuado en muchos aspectos. Por ejemplo, referirse al alargamiento de la juventud para evitar confusiones típicas derivadas de hablar simplemente de vivir más. Muchos oyen eso y piensan en pasar 80 años viviendo decrépito). Está bien referenciado para cualquiera que quiera expandir su conocimiento del tema.

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http://www.planetadelibros.com/libro-morir-joven-a-los-140/211376

 


1 De hecho, parece ser un outlier de un programa de cría maoísta específicamente cruzando personas altas para conseguir superjugadores de baloncesto. O algo. No gastaré demasiado tiempo en verificar si la historia de esta fuente es real, ni en escandalizarme si resulta serla. No culpo al camarada Mao, seguramente yo con el control del país más poblado del planeta haría experimentos eugénesicos bastante peores.

 

 

El mito del mito del colesterol, o cómo la ciencia si se autocorrige

 

Aviso importante: Puede que nada más leer el título, o en algún momento de la lectura del artículo, sientas el irrefrenable deseo de informarme de que las estatinas son malas. A fin de facilitarte eso, toma esta referencia que muestra que las estatinas podrían envejecer las células madre. El autor es fan de SENS, Aubrey de Grey y toda esa gente del anti-aging y ve el envejecimiento como el factor de riesgo de todo lo malo para tu salud, así que seguro que eso le asusta. También podrías enlazar esto, incluso si no conoces si su método es más legítimo que el de otros estudios que dan resultados contrarios. Lo de 30 años de medicina basada en hebidensia dando 4 días más de vida es muy pegadizo. En general, cualquier googleo de “statins big pharma evil” debería darte material con el que continuar si no estás satisfecho con estas dos.

 

Trigger warning: Entrada que toca temas de nutrición y epidemiología. Usa referencias de ese oscuro ámbito .

 

Aviso importante para todo el mundo: No soy médico, solo estudiante de biología con tiempo libre debido a un reciente problema de salud interrumpiendo sus estudios, curiosidad y ánimo por entradas como la presente. Consulte a su médico de familia o chamán antes de hacer ningún cambio en su dieta, estilo de vida, o régimen de pastillitas.

 

“To kill an error is as good a service as, and sometimes even better than, the establishing of a new truth or fact.”- Charles Darwin

 

Suelo bloguear sobre cosas que considero interesantes en el ámbito científico pero ignoradas por el público, temas con polémica o mucha diferencia entre consenso científico y el consenso de la calle (o de otros blogs en internet). Esta entrada es una de esas últimas. Curioseando papers de genómica encontré que se dice lo contrario a lo que leo entre gente aficionada(y no tan aficionada) en distintos sitios webs, lo cual captó mi interés. Tiré del hilo y miré papers, citas de citas, discusiones, y esta recopilación es el resultado: el mito del mito del colesterol.

Creo que fue Krugman el que dijo que los intelectuales en general están tan alejados de la ortodoxia económica que uno podía hacerse pasar por un inconformista, alguien a quien le gusta llevar la contraria, simplemente citando líneas de un libro de texto. Parece que en este rincón de la fisiología humana estamos como en la economía, así que mi explicación inicial no se distanciará mucho de los esquemas simplificados típicos de los libros de texto de medicina.

El corazón bombea sangre[cita requerida]y esta es transportada por las arterias al resto del cuerpo. Por desgracia, las paredes de los vasos sanguíneos no son irrompibles[cita requerida] y acaban sufriendo lesiones a través de las cuales se filtran monocitos (un tipo de glóbulo blanco) a la zona íntima de la membrana arterial. Tras ello, se diferencian a macrófagos y proceden a secretar factores inflamatorios y de crecimiento que afectan al músculo liso jfghjfghjcircundante, y a hincharse de más y más gotas lípidicas(tanto que en el estadio tardío de este proceso se las describe como foam cells o “células espumosas”). Más macrófagos son enviados hacia los depósitos lipídicos en la pared arterial, y esto conduce a un círculo vicioso. En principio esto resulta en un endurecimiento de la pared arterial, produciendo el común
incremento de presión sistólica y por tanto más presión sanguínea en general, pero con el tiempo el problema puede agravarse tanto que el vaso se rompe o es obstruido.

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Aquí es donde entran los lípidos sanguíneos, o más bien las lipoproteínas que los transportan por la sangre y actúan como “reserva” adicional al intracelular de cada célula del cuerpo. Hay varios tipos, como puedes ver en la imagen:

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Sin embargo, en este repaso simplón nos limitaremos a que el HDL es el entendido como colesterol “bueno”, que recoge el colesterol de las células y también de las placas donde se acumula; y el LDL, o colesterol “malo”, como un componente necesario para el transporte al depositar el colesterol en las células tras ser captado mediante endocitosis, pero que en exceso(cómo definir “exceso” es tema posterior) y oxidado contribuye a la formación de las placas arterioescleróticas cosa mala:

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Los lectores indignados ante la falta de colorines en esta ilustración son invitados a darle color en Paint y dejar su obra de arte en los comentarios. De merecerlo, sustituirá a esta imagen.

Lo importante aquí es que generalmente se entiende el LDL como causa necesaria pero no suficiente para la formación de placa arteroesclerótica. De igual modo que el agua es necesaria para que un terremoto dé un tsunami pero distintas poblaciones costeras pueden estar más o menos preparadas para prevenir su destrucción, el resto de factores de riesgo (fumar, falta de ejercicio, obesidad, diabetes, alta presión sanguínea, inflamación, etc.) aceleran el problema y agravan sus consecuencias.

El mito del colesterol

El problema de enfrentarse al mito del colesterol es que la gente contraria a la hipótesis descrita en la primera sección es un grupo heterogéneo. Algunos niegan el proceso que acabo de describir por completo con argumentos moleculares o fisiológicos, otros hablan de observaciones de poblaciones con tal nivel de colesterol sin arteroesclerosis grave, otros aceptan el proceso pero considerar el colesterol poco importante comparado con los procesos de inflamación, etc. He hecho una lista de elementos que iré analizando uno a uno, y explicaré por qué incluso unidas no me parece que forman un cuadro convincente:

 

-No hay correlación entre colesterol y cardiopatías

 

-Grasas saturadas y colesterol en la dieta no predicen riesgo de cardiopatías

 

-Hay correlación, pero esta no es causal

 

-Otros factores de riesgo son más importantes: inflamación, ejercicio, salud pública, etc.

 

-Lo importante es el tamaño de partícula y no el LDL en sí

 

-Los niveles de colesterol “naturales” son muy altos, más de lo que hoy consideramos sano, y es improbable que la evolución dejase pasar de ser tan arriesgado para la salud

 

-Estudio Noruego HUNT2

 

-Problemas asociados a tenerlo bajo

 

-La mitad de los hospitalizados por problemas de corazón no tienen colesterol alto

 

-Ravnskov et. al mostró que en los mayores no hay asociación entre colesterol y mortalidad en ancianos/ Es distinto en mayores

 

-La hipótesis del colesterol es enteramente una campaña de marketing para vender estatinas

 

-Las estatinas hacen más mal que bien

 

Intentaré evitar los strawmen en esta entrada, así que estoy dispuesto a prestar atención a cualquier corrección o adición a la lista que podáis dejar en los comentarios.  Como la entrada es larga, cada respuesta larga tiene un resumen corto en negrita, después del “veredicto” en negrita y cursiva.

Finalmente, aviso: a lo largo de la revisión pareceré ir saltando entre medidas de HDL, LDL, todo-colesterol-no-HDL y resultados como mortalidad, enfermedad coronaria, infarto de miocardio, etc. No puedo hacer más que pedir disculpas y asegurar que tendré cuidado de dejar claro de cuál hablo en cada momento, pero la hetereogeneicidad de los estudios citados no me dejaba otra opción.

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-No hay correlación entre colesterol y cardiopatías: Falso

 

Resumen: El estudio más grande que he encontrado con N=más de un millón dice que tararí.

 

El estudio más grande que he podido encontrar, Peters et. al (2016) analiza 97 cohortes y más de un milllón de individuos. Encuentra que aquellos en la categoría más alta de colesterol total en sangre tienen un riesgo relativo de 1.77(hombres) y 1.55(mujeres) de tener enfermedad coronaria. Entre otros hallazgos, no encuentran un efecto significativo del colesterol en sangre para los infartos cerebrales, y atribuyen un tercio de la enfermedad coronaria y 2.6 millones de muertes anuales (el 4.5% mundial) a los niveles elevados de colesterol. Eso será importante más adelante.

Nótese que los resultados son heterogéneos, mostrando estudios que estiman entre 0.47 y 9.78 (¡menos de la mitad y casi diez veces más riesgo!) en mujeres, y resultados no tan variables pero igualmente destacables en hombres (0.93-3.77.) Como viene siendo habitual en este campo, un estudio aislado puede engañar mucho, y discutirle los resultados a los autores conllevaría discutir cómo dan peso a la calidad de cada estudio para sacar su estimación final.

 

 

-Grasas saturadas y colesterol en la dieta no predicen riesgo de cardiopatías: depende, probablemente verdadero

 

Resumen: Efectivamente la grasa saturada en la dieta no está asociada a complicaciones cardiovasculares (en parte porque es perfectamente posible sustituirlas por algo todavía peor) y el colesterol en la dieta tampoco, debido a que hay factores mucho más importantes para explicar la varianza en colesterol sanguíneo.

 

Esta es la parte en la que la “narrativa original” parece hoy haberse equivocado. Tras décadas de recomendar reducir las grasas saturadas y el colesterol de la dieta, una revisión sistemática encontró que las grasas saturadas en la dieta no están asociadas a mortalidad(ni general ni cardiovascular) y otra encontró resultados inconcluyentes en la asociación entre el colesterol de la dieta y la enfermedad cardiovascular. Los recientes meta-análisis del BMJ ya directamente denuncian que la mejor evidencia de la que disponemos contradice la prudencia excesiva con las grasas saturadas de las recomendaciones oficiales. 

De estos destacaría que el primero simplemente encontraba que sustituir las grasas saturadas por cualquier cosa puede significar riesgos iguales o peores. En el ejemplo de los carbohidratos, la sustitución de grasas saturadas por comidas de alto índice glicémico aumentaba el riesgo, mientras que aquellas de bajo índice glicémico (frutas, verduras, legumbres, granos…) reducían el riesgo. Para los matices recomiendo leer el estudio, que sin embargo si concluía sin demasiado lugar para las dudas de los riesgos asociados con las grasas trans. Un excelente resumen divulgativo es este artículo de Vox.

En cuanto al segundo, simplemente parece que la relación entre el colesterol de un alimento y sus efectos en el colesterol de la sangre no son simples, y que otros muchos factores tanto genéticos como de estilo de vida influyen en la síntesis endógena de colesterol, un factor con mucho más importante. Por la evidencia que se llevaba acumulando desde hace tiempo en esta dirección, la FDA optó por quitar el colesterol de la lista de nutrientes “malotes”. ¡No me veréis coincidir con algo que dice la FDA con frecuencia!

Como referencia, críticos de la “diet-heart hypothesis” en nutrición como  Whole Health Source (@whsource, recomendando seguirle en twitter si tienes el más mínimo interés en nutrición) aceptan sin problemas el enlace entre colesterol sanguíneo y riesgo cardiovascular, y centran su crítica en que la cantidad de grasas saturadas en la dieta importan poco para el primero.

 

-Hay correlación, pero esta no es causal: Seguramente falso

 

Warning: Parte más larga.

 

-Resumen: Los estudios de aleatorización mendeliana y genómica, con bastante poder para resolver los problemas de causación inversa y variables de confusión endémicas de la epidemiología y la nutrición, encuentran que variantes genéticas asociadas con mayor LDL en sangre están relacionadas más enfermedad cardiovascular (pero no necesariamente al revés). El efecto protector del HDL no se encuentra en estos estudios, insinuando que es un indicador no causal de protección. Otros estudios como la efectividad de fármacos(que admito inconsistente/heterogénea) correlacionando con la cantidad de LDL que logran reducir y la covarianza a través del tiempo entre colesterol en sangre y riesgo cardiovascular dan apoyo a la idea de la causalidad.

 

El germen de esta entrada empezó cuando me puse a leer un péiper del bueno de Pickrell (@joe_pickrell en el tuiters) y su equipo , Detection and interpretation of shared genetic influences on 42 human traits” un currazo con el fin de identificar variantes genéticas detrás de más de un rasgo o riesgo de un resultado, un fenómeno viejuno conocido como pleiotropía. Supongo que lo principal es repasar los distintos tipos de causación genética y en qué nos ayudan a discriminar, con un par de ejemplos.

Ejemplo 1:

Empecemos con un caso que es probable que muchos lectores conozcan, el de la fibrosis quística. Sin entrar en detalles, diversos defectos del gen CTFR resultan tanto en problemas pulmonares como en frecuente esterilidad masculina. Siendo A una versión mutada de este gen, I) la enfermedad pulmonar y II) la esterilidad, sabemos que el modelo causal sería algo así

 

  1. I) <- A – > II)

 

Debido a que por nuestro conocimiento de la fisiología humana sabemos que los problemas pulmonares no causan esterilidad, sino que CFTR es también una proteína importante en los conductos seminales deferentes.

 

Ejemplo 2:

Supongamos que tenemos una población con marcadores genéticos asociados a un mayor IMC. Estos, a su vez, a igualdad de condiciones, se encuentran en un riesgo incrementando de diabetes, mientras que lo opuesto no ocurre.Lo cual nos daría apoyo para un modelo causal como este, donde A son los marcadores asociados a mayor peso, I es ganar kilos, II es el riesgo de diabetes y B es una variante totalmente distinta que afecta al riesgo de diabetes.

 

A -> I) -> II) <- B

 

Podría dar más ejemplos(hay variantes que suben el riesgo de todas las enfermedades autoinmunes, podría esbozar un A-> I, II, III… LII) pero creo que estos son suficientes para el caso que nos ocupa.

 

Muchos estudios de genómica y en particular un diseño llamado aleatorización mendeliana (Mendelian randomization, a veces mal traducido como randomización mendeliana, en honor al poco conocido monje Mendel que inventó los genes) intentan penetrar a través de la jungla de variables de confusión y causalidad inversa que reinan en epidemiología. Una buena referencia para informarte exhaustivamente de este método es Up to date: Mendelian randomization, una no tan perfecta pero en español sería Aleatorización mendeliana: presente y futuro de los estudios epidemiológicos en cardiología. El caso aquí es comprobar si variantes asociadas A asociadas a distintos valores del perfil lipídico de los pacientes I) están relacionadas con la mortandad cardiovascular II). 

Los resultados en el caso de la LDL han sido mayormente positivos. Es decir, una variante génica que te sube LDL te da más riesgo de ataque al corazón.

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La tendencia es lineal: En la imagen puedes ver variantes raras, estas están mejor identificadas en su mecanismo biológico y su fisiología es coherente con lo que esperaríamos de ser la hipótesis del colesterol cierta. 

Algunos críticos opinan que no se pueden extrapolar estos resultados genéticos a la población general. Esto tal vez tuviese fundamento en los tiempos en los que solo conocíamos la hipercolesterolemia familiar, en el que mutaciones como ausencia total de receptores dando obvios problemas fisiológicos y niveles de LDL en torno a 350-550 mg/dL para heterocigotos y 650-1000 mg/dL para homocigotos sonaban claramente a extremos exagerados. Cuando mutaciones de efecto moderado siguen prediciendo más o menos de forma lineal el riesgo cardiovascular, esta crítica es menos convincente. Las variantes comunes, ponderadas como puntuaciones poligénicas basadas en muchísimos SNP de efecto pequeño, también muestran un poder predictivo para todo el colesterol no HDL y el riesgo de accidentes cardiovasculares.

 

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Sacado de Helgadottir et. al 2016. GRS1 es la primera puntuación poligénica basado en 27 variantes raras y de baja frecuencia, GRS2 sacada a partir de 185 genes más comunes y de efecto más pequeño. Ambas predicen mortandad por enfermedad coronaria, edad en la que esta es diagnosticada y esperanza de vida. El material suplementario tiene otras formas de cuantificar el efecto para aquellos poco familiares con la β.

 

A esto añadiría la evidencia farmacológica de Ridker et. al, 2016 los autores mismos admiten que la efectividad de las estatinas es inconsistente, pero cuanto más LDL bajan más efectivas parecen ser.

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Por contra, la variación en HDL no parece ser un predictor causal. Es decir, aunque efectivamente es un indicador de protección vascular, lo es de la misma manera que las canas predicen problemas de salud por estar asociadas a la edad y no por ser tóxicas. En este sentido la “narrativa clásica” también se equivocaba, el “colesterol bueno” no es tal, y sabemos esto porque:

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A la izquierda, los estudios epidemiológicos convencionales, menos sensibles a detectar causalidad, mostrando más riesgo con LDL y menos con HDL. A la derecha, puntuaciones genéticas para niveles de LDL y HDL, el primero es todavía más alto, mientras que el segundo pasa a no ser significativo(el intervalo toca el 1 y el valor p es muy superior a 0.05) Sacado de Voight et. al, 2012

Resumen de otros estudios. El último, Zanoni et. al 2016 mostraba que es bien posible tener más riesgo de infarto de miocardio por una mutación que causa una subida en los niveles de HDL en sangre.

Apoyando esto está el hecho de que las intervenciones farmacológicas intentando subir los niveles de HDL no han tenido éxito. La literatura solo en el tema del HDL es muy extensa. A cualquiera interesado le recomiendo  The High-Density Lipoprotein Puzzle: Why Classic Epidemiology, Genetic Epidemiology, and Clinical Trials Conflict? como resumen del desacuerdo de distintos enfoques y Can We Make High-Density Lipoproteins Great Again? para una defensa de que lo que importa(causalmente, como diana de terapias) es la funcionalidad del HDL y no su cantidad.

Una persona razonable puede dejar de leer la larga entrada aquí. El resto son matices, comparaciones y objeciones a estudios concretos que los escépticos del colesterol sacan con frecuencia.

 

-Otros factores de riesgo son más importantes: inflamación, ejercicio, salud pública, etc. : Parcialmente cierto, por supuesto, pero el colesterol es muy importante

 

Resumen: Esto ya entra en asuntos de análisis de coste-beneficio, preguntándonos cuánto importa y no si lo hace. Bajar LDL e inflamación están asociados a menor riesgo cardiovascular, juntos es todavía mejor, otros estudios nos dan motivos para pensar que se trata de un factor importante, tal vez el que más.

 

Empezaré citando un estudio de Tromsø, Noruega, examinando los archivos sanitarios de casi 30.000 personas de 25 años o más. Encontraron que tras ajustar por edad y sexo, el riesgo de enfermedad coronaria había bajado una media de 3% por año entre 1994 y 2008. El 66% de este descenso parecía asociado a la disminución en factores de riesgo, de los cuales un 32% covariaba con un descenso de 14% en el colesterol medio en el perfil lipídico de los pacientes, 14% por cambios en presión sanguínea, 13% por menos fumadores y 9% por mejor actividad física, quedando el restante 34 sin explicar. Se trata de un seguimiento muy sugerente que aislado no serviría para establecer causalidad, pero es un ejemplo del colesterol como factor de riesgo que sería posible modificar con éxito e impacto relativo grande. Otros estudios muestran que tanto el LDL como el riesgo inflamatorio son objetivos encomiables para reducir el riesgo, pero que conseguir ambos es todavía mejor.

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Edición (04/09/2016): Pero estos otros factores de riesgo epidemiológicos son siempre (cuando realmente tienen un efecto) exhacerbantes. Es decir, empeoran la situación y aceleran los problemas derivados de un perfil lipídico poco sano en sangre, que es el factor causativo inicial. Esta es la conclusión de la revisión: The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity

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Los mismos métodos citados en la sección anterior dan apoyo al LDL y en general a toda la fracción no-HDL como causal en el riesgo cardíaco dan apoyo a la asociación de la insulina(no la glucosa en sangre) como factor de riesgo, pero el efecto es pequeño. 1.06 o +6% por cada SD en riesgo poligénico. Cómparese con el 2.13 para el riesgo poligénico de concentración de LDL en sangre de la sección anterior. (fin parte nueva de Edición (04/09/2016)

En el asunto de intervenciones de salud pública, un cambio reciente ha sido tener como objetivo la educación y los niños en las intervenciones, después de ver lo difícil que es cambiar las conductas ya establecidas en un adulto. Los resultados, aunque imperfecto, son motivo de un optimismo cauto: véase por ejemplo Moving Countries Toward Healthier Lifestyles así como los estudios de intervención que citan en el caso concreto al que se refiere. Esto va en la línea de las llamadas a la prevención de la arteroesclerosis desde que se es muy joven 

Hará falta más (no ayuda a mantener una dieta sana el bombardeo constante de publicidad de comida basura al que se ven sometidos muchos jóvenes, por ejemplo) pero ya trataré eso en futuras entradas sobre la obesidad en general.

Por último, ya mencionamos que es el LDL oxidado el que tiene riesgo de acumularse en la pared de la arteria. Para acabar con los ROS el mejor antioxidante conocido es más ejercicio, y esto parece particularmente cierto en las personas cuyo riesgo cardiovascular procede del estrés. Así que cualquier cosa que promueva una población menos sedentaria reducirá el riesgo cardiovascular, obviamente. Y no, abrir un nuevo gimnasio en el barrio no vale.

 

-Lo importante es el tamaño de partícula y no el LDL en sí: Aún discutido, no invalida el poder predictivo de LDL sin más

 

Alguna vez podrás leer que lo importante no es la concentración de LDL en sangre (LDL-C) sino el tamaño de partícula (LDL-P). Aunque es cierto que a veces se encuentra que este último es mejor predictor que el primero, más frecuentemente medido, ninguno de estos estudios invalida los resultados ya comentados sobre LDL-C. Aquí admitiré no saber explicarlo mejor de lo que otros ya lo han hecho. Para una defensa didáctica de la importancia de esta diferencia, haz click aquí. Para un texto menos didáctico pero bien corto defendiendo que tanto tamaño como concentración importan y aportan a la arteroesclerosis de forma independiente, aquí.

 

-Los niveles de colesterol “naturales” son muy altos, más de lo que hoy consideramos sano, y es improbable que la evolución dejase pasar de ser tan arriesgado para la salud: Seguramente falso, en algunos usos falaz

Resumen: La mayoría de las fuentes encuentran que los cazadores recolectores tienen niveles de colesterol en sangre más bajo que nosotros. Los niveles en un occidental no tienen precedente en el resto del reino animal.

 

Esto es simplemente falso en las fuentes que me parecen más rigurosas. Un análisis de evolución comparativa arrojaba estos resultados, comparando tanto distintas culturas como animales salvajes:

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Puedes estimar que los valores de LDL serían la mitad de lo que dice la barra. En animales salvajes, donde la arteroesclerosis está simplemente ausente, y en cazadores recolectores de sociedades no industrializadas, los niveles son casi la mitad de bajos que el del yanqui (o español) medio. Es importante tener en cuenta el animal del que estamos hablando: los herbívoros tienen problemas para convertir el colesterol de la dieta en ácidos biliares y sufren arteroesclerosis fácilmente con el colesterol de la dieta, los animales carnívoros hacen esta conversión más eficientemente.

Un ejemplo de alguien que sostiene que los niveles evolutivos de colesterol eran altos es @muscleblog, en su foro donde usa el nick fisio. Antes que nada pido disculpas de antemano si ha cambiado de opinión, después de todo el post pronto cumplirá 3 años, pero en este caso las propias referencias que da refutan su sugerencia:

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Tabla de la primera referencia en el post del foro, mostrando niveles de colesterol entre los cazadores-recolectores inferiores a los nuestros

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Texto inferior a la tabla antes mencionada, explicando cómo la occidentalización causó la aparición de arteroesclerosis y problemas de corazón antes casi inexistentes en varias culturas.

Me gustaría dejar claro lo que no estoy haciendo. Esto no se trata de la falacia naturalista. Si la forma de solucionar los problemas del colesterol incluyese degollar cachorritos robot en una sopa de acelgas transgénicas, me lanzaría a ello sin dudarlo. Simplemente parece que realmente existen las llamadas “enfermedades de la civilización” que sufrimos a cambio de no tener que cazar nuestra comida (y la mortandad asociada) y otros beneficios de la medicina moderna que no están en cazadores-recolectores como los antibióticos. Parte de esto tiene pinta de ser por nuestra mayor supervivencia a edades avanzadas, pero otra parte parece realmente unido al estilo de vida y la dieta, y no a la longevidad.

Dicho lo cual, las fuentes posteriores que da muscleblog (el blog Perfect Health Diet) se quejan de la falta de fuentes de O’Keefe et. al 2004 a la hora de asegurar que los cazadores-recolectores tenían niveles de LDL bajos. Por suerte el gráfico de barras original y la tabla que me ha proporcionado el propio muscleblog dan bastantes fuentes, bastantes más que los pocos casos posteriores en los que se intentan defender niveles superiores a 200mg/dL.

En cuanto a su segundo post, no puedo acceder al tercer link, pero el cuarto, “Paleolitic Nutrition: 25 years later” cita el conseguir valores de colesterol sanguíneo y el ratio LDL/HDL muy bajos como una de las virtudes de la “paleodieta”, y explica el mecanismo por el cual creen que esta la consigue a pesar de los niveles de colesterol altos en la dieta.

Estudio Noruego HUNT2 demuestra que el colesterol no es peligroso, incluso protector en mujeres: Falso.

 

Resumen: Los autores cometieron un error al calcular el riesgo en cada intervalo de colesterol sanguíneo y mortalidad, que dos cartas al editor han señalado y de momento sin respuesta por parte de los autores .

 

Aquí parece que por increíble que parezca los autores no analizaron sus datos bien y comentario un error de cálculo: para los 4 intervalos incrementales de colesterol esta crítica señalaba que los riesgos deberían ser 1.0, 1.6, 2.5 y 3,5 para hombres (en lugar de los 1.00, 0.8, 0.87 y 1.05 reportados) y 1.0, 2.2., 4.0 y 5.5 para mujeres(ni rastro del supuesto efecto protector del colesterol moderadamente alto para mujeres)

Una crítica un poco más elaborada pero igualmente breve aquí.

 

-Schadeva et. al 2008: Mitad hospitalizados por enfermedad cardiovascular tenían colesterol bajo: El propio estudio citado refuta esta interpretación.

 

Resumen: El nivel “bajo” de este estudio era 100mg/dL y los autores lo usaban como prueba de que había que reducir la cantidad considerada peligrosa. Había más ingresados con 130mg/dL que con 70mg/dL

 

Este es un caso curioso: el propio autor parece mosqueado con el uso de este estudio por parte de los “escépticos”. Primero, que la mitad de los hospitalizados tuviesen colesterol “bajo”(en otro contexto sería difícil cazar a muchos de los escépticos aceptando menos de 100 mg/dL como tal) es totalmente compatible con la proporción de enfermedad coronaria atribuible al colesterol alto(un tercio). Además con una muestra sesgada como lo es una cohorte de hospitalizados de la que solo algunos tenían datos.

Basta leer el abstract del artículo para darse cuenta de que es una interpretación cogida por las pinzas, de todas formas: los autores llaman a reducir el LDL sanguíneo considerado peligroso y documentan que el 17.6% de los pacientes tenía un nivel inferior a 70 mg/dL y el 27,9% más de 130mg/dL, así que de todas formas los datos del estudio muestran una asimetría a favor de la idea del LDL alto como factor de riesgo.

 

-Perjuicios de tenerlo bajo: Hay poca evidencia de que existan, a menos que sean causados de por sí por una patología(como problemas de hígado)

 

Resumen: Personas con Hipobetalipoproteinemia, con niveles de colesterol muy bajos (<centil 5 o menos de 15mg/dL) no parecen tener efectos adversos en su salud, contrastando los casos de hipercolesterolemia.

Hay varios estudios mostrando que, al contrario que el colesterol y/o LDL genéticamente muy alto, el muy bajo no está asociado a problemas de salud sino a menos accidentes cardiovasculares y mayor longevidad. Por desgracia muchos de estos estudios tienen una muestra muy pequeña, haciendo difícil extrapolar a la población general. Una honrosa excepción es Glueck et. al 1997, con dos cohortes de 772 bomberos y 1479 hombres adultos.

¿Cuándo es LDL bajo una mala señal? Generalmente cuando va acompañado de problemas de hígado graso, malnutrición, esteatorrea o deficiencias de vitaminas liposolubles que también causan problemas de propiocepción y visión en la oscuridad. Sin embargo, por sí mismo no parece peligroso. Para más detalles podéis leer la sección “evolutiva” más arriba.

Edición (04/09/2016): Un nuevo estudio da más fundamento a esta preocupación: el mismo método de asociaciones por cambios muy pequeños de riesgo genético que demuestra asociación causal entre LDL y triglicéridos sanguíneos con enfermedad coronaria (y ausencia de relación causal del HDL) ahora muestra que una cantidad alta de los tres protege contra la diabetes tipo 2.  Esto ya entra en el campo de los trade-offs. Siendo un factor tan importante, el causal que inicia la cascada de los demás, es razonable querer reducir las concentraciones nocivas del perfil lipídico sanguíneo, pero debería conjuntarse esto con la mejor prevención posible de la diabetes tipo 2 para contrarrestar este riesgo adicional, cosa que hoy por hoy en los países desarrollados, er… ups.

-Ravnskov et. al 2016 mostró que en los mayores no hay asociación entre colesterol y mortalidad en ancianos/ Es distinto en mayores: Toda la pinta de ser falso

 

Resumen: De nuevo, los estudios observacionales con muestras no representativas cuentan una historia y los estudios más sensibles a la causalidad otra.

 

Los colegas de Oxford ya hicieron una crítica al artículo que decía no encontrar relación alguna entre colesterol y mortalidad en ancianos. Incluye tanto quejas estadísticas (dos tercios de la muestra provienen de un estudio sin corrección multivariante cuando dijeron que no incluirían estudios así) como del campo específico (no se comprobó HDL, algunos problemas de salud disminuyen el LDL en edades avanzadas, etc.) Remarcaré:

Se sabe desde hace tiempo que los niveles de colesterol en sangre son un signo de la fragilidad que acompaña al envejecimiento

-Por este motivos y otros esta cohorte sufre del fenómeno llamado sesgo del superviviente: una persona que ha superado los setenta años y sin embargo tiene LDL alto muy posiblemente tenga otros indicadores de salud positivos, mientras que sus colegas menos resistentes simplemente se quedaron por el camino.

-Apoyando esta interpretación, LDL cholesterol still a problem in old age? A Mendelian randomization study mostró que mayor riesgo genético de LDL-C alto contribuye a mayor mortalidad incluso en la ancianidad. De nuevo, los estudios de aleatorización mendeliana son más sensibles a establecer causalidad.

Ha de notarse que el tamaño de efecto de este último estudio era bastante menor que en los anteriormente citados. Es posible que haya ciertas diferencias en como distintos niveles de lípidos sanguíneos son metabolizados y afectan a alguien según la edad: después de todo la hipótesis clásica del colesterol enfatizaba exposición a lo largo de la vida, no al final de esta. Una revisión para aquellos interesados en el tema es Cholesterol metabolism: A review of how ageing disrupts the biological mechanisms responsible for its regulation.

 

-La hipótesis del colesterol es enteramente una campaña de marketing para vender estatinas: Físicamente imposible

 

Resumen: El consenso científico es previo a la salida al mercado de la primera estatina.

 

A veces me quejo de que los enemigos de las farmacéuticas pecan de atribuirles demasiado poder(aunque muchas veces coincidiré en sus acusaciones de maldad) y este es un ejemplo. En 1985 un comité de expertos mostró su acuerdo en la hipótesis del colesterolEn 1987 salió al mercado la primera estatina, MEVACOR™®©, originalmente un compuesto natural y sin transgénicos sintentizado por los champiñones ostra. Entre los muchos poderes de las grandes farmacéuticas no está, aún y que yo sepa, el de viajar en el tiempo[cita requerida]

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“¡Rápido, Marty, si no conseguimos disparar las ventas de las estatinas en esta línea temporal, nunca nacerás!”

 

-Bueno, vale, pero las estatinas hacen más mal que bien: No me pronuncio.

 

Resumen: Las estatinas son imperfectas y es posible que en lo neto, dañinas. Este no es el tema central de esta entrada. Hay alternativas.

 

Este es un tema que sinceramente me traería sin cuidado de no ser por la insistencia de la gente cuando les dije que iba a hacer una entrada sobre “el mito del mito del colesterol”. Pedí referencias sobre el mito del colesterol, y me pasaron 4 contra las estatinas.

Empecé a curiosear del tema, y encontré Statin Adverse Effects
A Review of the Literature and Evidence for a Mitochondrial Mechanism. Soy un poco friki de todas esas movidas moleculares en torno a las mitocondrias, y lo abrí con ilusión, pero al notar que tenía nada menos que OCHOCIENTAS NOVENTA Y TRES referencias salí corriendo en dirección contraria. Puede que lo lea, pero después del trabajo para todo lo anterior me niego a hacer un análisis exhaustivo de todo eso para ver quién tiene razón aquí. Las farmacéuticas todavía no me pagan lo suficiente, lo siento.

Sí que me gustaría destacar que cualquier análisis de estatinas y mortalidad por otras vías debería ser a largo plazo, algo que algunos críticos de estudios recientes que he citado como el IMPROVE-IT deciden ignorar.

De todas formas, incluso dentro de la farmacología se están investigando otras vías. En esta referencia podéis leer sobre otro tipo de fármaco con un mecanismo distinto. La historia de los fármacos que intentan emular la mutación africana del PCSK9 también me parecen destacable, hasta bonita, por ser una mutación benigna, de gran efecto, y mostrar la importancia de muestras diversas e inclusivas en genómica.

Edición (04/09/2016): Sobre este tema he encontrado después de escribir esta sección, nuevas referencias. La primera me obliga a moderar mi optimismo sobre los inhibidores de la PCSK9 como alternativa médica: no son efectivos a nivel de coste-beneficio, ni de lejos. 

La segunda me parece una referencia muy válida para entender por qué el panorama no mejora: Why So Few New Cardiovascular Drugs Translate to the Clinics 

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Tercero, otra línea de investigación sugerente pero por ahora poco explorada es la posibilidad de que sea la variabilidad en LDL en sangre y no sus niveles absolutos lo que tenga efectos perjudiciales neurocognitivos. Esto explicaría resultados inconsistentes en el campo de la intervención y nos da una variable más con la que ser prudentes con cualquier intervención, sea farmacológica o no.

Conclusión:

Negar que el LDL o simplemente el colesterol no HDL son marcadores de riesgo para problemas cardíacos y de mortalidad hoy día no es tarea fácil. Requeriría:

-Explicar por qué mecanismo pleiotrópico absolutamente todas las variantes genéticas que predisponen a una aumentan el riesgo de la otra

-Explicar por qué covarían en muestras supranacionales

-Ofrecer un mecanismo o fenómeno alternativo capaz de bajar el colesterol o LDL sanguíneo, explicando en un ejemplo el 30% de la reducción en problemas cardíacos, más que reducciones en presión sanguínea, tabaquismo o sedentarismo, sin papel causal de estos dos en ningún momento

Entre otros. Esto no significa que no haya otros factores más importantes en la salud, claro, solo defiende contra declaraciones de otros todo lo anteriormente citado como importante.

También muestra que, contra los cacareos de algunos frente a uno de los estudios que he mencionado más arriba, la ciencia sí se autocorrige. El colesterol bueno se consideraba tal de forma causal, con referencia directa a su cantidad, y ya no lo hace. El colesterol se consideraba un nutriente perverso por el cuál debías evitar huevos en tu dieta, esto ya no es así. Lo mismo aunque con menos rotundidad se aplica a las en su día demonizadas grasas saturadas. Sin embargo algunas cosas simplemente son ciertas, y resisten el paso de las décadas con intentos cada vez más fuertes de falsarlas.

Notas a entrada sobre modificación moral con fármacos

1. En las páginas 5 y 6 del final de la sección dedicada al Propanolol en la primera referencia puedes ver una recopilación de estudios que muestran el posible impacto de las respuestas emocionales que estos fármacos amortiguan en los prejuicios implícitos raciales. El problema es que una revisión reciente muestra que el método para medir los sesgos racistas implíticos (Implicit Association Test) no son un buen predictor de la discriminación posterior. El caso es que otro estudio sobre hasta que punto distintas variantes del receptor de oxitocina(mencionado más adelante en la entrada) influyen en el sesgo hacia tu propio grupo y contra el ajeno vieron que el IAT si predecía empatía hacia el dolor de otros grupos raciales, así que este tema es, como muchos, uno complicado y por resolver.

2 Un ejemplo de la clase de acción directa y dolorosa que planteaban en estos dilemas es la de estar escondiéndote de una invasión junto a tus vecinos. Los soldados del país enemigo están registrando todo en busca de supervivientes, y tu bebé, en tus brazos, parece a punto de romper a llorar. Basado en un caso real durante la invasión nazi, la pregunta es si te encuentras capaz de asfixiar a tu bebé de forma que no haga ruido, probablemente matándolo, con tal de evitar ser encontrados y morir tú, el bebé y los vecinos a manos de los soldados.

3  Sí, sí, vale, obviamente lo que se considera justo varía por culturas, pero aquí usaban el significado restringido occidental. Si te interesa el tema de cómo la definición de justo cambia de cultura a cultura de forma que se ve reflejada en estos jueguecitos psicológicos, tal vez te interese las distintas reacciones a la inequidad de siete culturas en Blake et. al  divulgadas aquí, las diferencias geográficas que el meta-análisis de Osterbeek concluyó que sabemos explicar más bien regular aquí  o la comparación de niños occidentales con pastores y cazadores recolectores africanos aquí. Este último encontraba, por ejemplo, que la idea de que hay que repartir un “botín” según el mérito relativo a la hora de obtenerlo entre los participantes no es universal. Ya dejo a tu interpretación si el que esa idea esté metida en los niños occidentales es cosa del azote del neoliberalismo en sus vulnerables mentes o qué.